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著名学者Nature提出全新泛素化机制，对抗抗生素滥用问题

2018.5.30

　　来自德国法兰克福Goethe大学医学院的研究人员发表了题为“Insights into catalysis and function of phosphoribosyl-linked serine ubiquitination”的文章，揭示了军团杆菌中一种关键酶的具体结构，并从中研发出了一种抑制剂，这是首次发现的此类抑制剂。

　　这一研究成果公布在Nature杂志上。领导这一研究的是Ivan Dikic，Ivan Dikic教授是泛素信号和细胞自噬研究领域公认的国际知名专家，担任Cell, Molecular Cell, Dvelopmental Cell, EMBO Journal, J Cell Biol等众多杂志编委，在相关领域具有丰富的研究经验，曾获德国科研最高奖莱布尼兹奖。

　　微生物药物耐药性（AMR）是世界范围内的主要医学问题，影响人体健康和经济状况。导致AMR危机的因素有两个：人类滥用抗生素的和超过30年未开发真正新颖的抗生素。根据世界银行最近的一份报告，到2050年，AMR可能会导致全球国内生产总值（GDP）减少1.1％至3.8％。

　　一种有前途的方法是通过阻断给宿主细胞和组织造成损伤的微生物过程来控制这一问题。Dikic实验室在过去的十年里一直致力于这方面的研究，正如Dikic所说的：“我们相信我们可以找到新的治疗方法来补充常规抗生素，通过针对特定的细菌效应物组合使用合理设计的药物，可以减少致病性损伤，帮助患者更好地耐受细菌感染。这一领域也引起了越来越多的关注。”

　　为了证明这是解决细菌问题的可行方案，Dikic研究小组分析了已知会引起肺炎并对免疫功能低下患者特别危险的军团杆菌。

　　此前，研究人员确定了一种军团杆菌用来控制它的宿主细胞的一种新型酶促机制。文章作者，Sagar Bhogaraju博士说：“我们发现军团杆菌SdeA酶是一种有毒的细菌效应物，它通过靶向泛素系统促进细菌的扩散，这是细胞对抗应激的强大保护机制之一。”

　　在此基础上，研究人员成功揭示了SdeA的原子结构。文章作者，Sissy Kalayil博士指出，“这种酶独特性非常强，是通过两步机制来催化反应的。我们的研究结果令人兴奋，因为它们揭示了这种机制的原子细节，并有助于设计抑制剂。”

　　在这篇文章中，研究人员还揭示了这种细菌效应物如何在宿主细胞内选择其受害蛋白，通过将泛素连接上靶标来发挥其作用的。他们还开发了第一种阻断体外反应的抑制剂。

　　“这一发现让我们能够证明这些酶是可药用的，”Dikic评论道，“但现在还是初步发现，面前有很长的路要走，我们一定不会停留在这里。”研究人员还认为军团杆菌并不是唯一使用这种机制的细菌。

抗生素微生物耐药性

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