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Cell干细胞综述：癌症干细胞模型的更替

2014.11.21

　　关于癌症，遗传学分析告诉了我们许多分子机制，但是越来越多的研究表明，在癌症干细胞促进肿瘤生长的同时，癌细胞也表现出正常组织的特征。近期来自加拿大多伦多大学的两位学者发表了题为“Evolution of the Cancer Stem Cell Model”的综述，试图通过分析癌症干细胞模型的更替，提出能整合癌症干细胞和癌症遗传数据的一种新方法，指导未来研究的方向。

　　这一研究成果公布在Cell Stem Cell杂志上。

　　癌干细胞是指具有干细胞性质的癌细胞，有“自我复制”以及“多细胞分化”等能力。这类细胞被认为有形成肿瘤乃至发展成癌症的潜力。1994年，多伦多大学的分子生物学家John Dick在做实验的时候发现，并不是所有的癌症干细胞都是经历相同的步骤发展而来的。尤其是，只有小部分的具有自我更新能力的白血病细胞能发展成肿瘤，因此John Dick将这些能发育成肿瘤的变异细胞称为癌症干细胞（Cancer Stem Cells，CSCs）。

　　在这篇文章中，作者认为虽然我们常常用互斥模型（mutually exclusive models，生物通译）来描述肿瘤的异质性，但是考虑到遗传多样性和非遗传因素对肿瘤异质性的影响，因此建议可以统一癌症遗传和癌症干细胞模型。在这里研究人员提出了一种新方法，整合癌症干细胞和癌症遗传数据，用以解释过去所获得的发现，以及指导未来的研究。

　　癌症干细胞模型

　　癌症异质性是恶性肿瘤重要特征之一，这种异质性可以表现在肿瘤分化水平及肿瘤功能水平上，出现异质性的抗原表达或出现不同生物特性细胞亚群。这种肿瘤异质性特性往往给肿瘤的研究和治疗带来极大的困难。

　　此前提出的克隆进化（clonal evolution）模型认为，肿瘤起源于正常细胞，这些细胞突变并产生了异常的后代，而后代细胞又发生突变，形成大量的变异癌细胞。

　　而癌症干细胞假说则认为，肿瘤是被一个单一的、成体干细胞异常型所引发和驱动。而且，正常干细胞功能必须的几个途径和基因在癌细胞中被活化，在肿瘤形成过程中起到关键作用。极个别能促进癌症形成的自我更新干细胞很难被杀死，并且它们顽强的生命力可以解释为什么肿瘤常常在成功治疗后仍然会复发。

　　前者模型认为微环境选择压力导致了连续突变的积累，出现了肿瘤，后者则表明具有相同遗传背景的癌细胞能根据其致癌潜力，分层组织，癌症干细胞位于这一层级的顶端，具有肿瘤起始和扩散的能力。

　　后面这种模型的一大特点就是其明显的单向性，即癌症干细胞进行对称分裂，来补充干细胞池，也进行不对称分裂，产生具有低致癌性的子细胞（非癌症干细胞）。

　　然而不断出现的研究新成果又提出了一种新型致癌性模型，就是在非癌症干细胞和癌症干细胞之间存在相当大的可塑性，如非癌症干细胞可以重新恢复癌症干细胞的表型。这些发现表明，一些肿瘤可能就遵循着可塑性癌症干细胞模型，可以进行双向转换，这很常见，也是致癌性的重要组成部分。

　　培育癌症干细胞

　　一些科学家们描述他们成功地鉴别出了两种新化合物，当体外培育白血病干细胞时这两种化合物能够在培养物中维持这些细胞。

　　干细胞定位在骨髓中负责生成血细胞。不幸的是，当细胞发生突变将自身转变为恶性白血病细胞时，这些细胞异常调控往往会造成灾难性的的后果，导致血细胞异常增殖并形成白血病。由于特别抵抗癌症治疗，白血病干细胞也是患者疾病复发的可能原因之一。

　　在此之前，体外培育干细胞并维持其完整性是一个重大的障碍，因为它们会很快地丧失癌症干细胞特性。因此，很难有效地研究白血病致病细胞的增殖。

　　为了解决这一难题，研究小组对从魁北克白血病细胞银行获得的、来自急性髓性白血病患者的白血病干细胞进行了研究。在利用不同的化合物进行过数以千计的测试之后，他们鉴别出了两种新型的化合物，当将它们添加到培养基中时，能够让功能性的人类白血病干细胞在体外至少存活7天。

　　癌症干细胞与微环境

　　在上皮-间充质细胞转化（EMT）过程中，组织内部彼此粘附的上皮细胞，会转变成为具有较强迁移能力的间充质细胞。EMT对于胚胎发育是有益的，细胞通过EMT在胚胎中迁移并建立特化的组织。不过近年来人们发现，EMT也在癌症中起到了关键性的作用。EMT能将间充质细胞的特性赋予癌细胞，允许它们进入癌症干细胞（CSC）状态。

　　一组研究人员发现肿瘤相关的单核/巨噬细胞细胞（TAM）通过邻分泌（juxtacrine)信号传导，参与了癌症干细胞巢（CSC niche）的建立。

　　EMT程序会上调CD90（也称为Thy1）和EphA4的表达。这两种蛋白能够直接结合癌细胞上的相应受体，介导CSC和TAM的相互作用。癌细胞上的EphA4受体随即做出应答，激活Src和NF-κB。NF-κB诱导癌症干细胞分泌多种细胞因子，来维持其干细胞状态。事实上，掺入巨噬细胞的确可以促进癌细胞的CSC活性。

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周锦帆