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α4β7抗体I期人体临床试验或不能缓解ART治疗后的HIV感染

2019.9.23

　　人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

　　自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒药物（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

　　猴免疫缺陷病毒（Simian Immunodeficiency Virus，SIV）是猴免疫缺陷综合症的病原体，可引起实验用猴发生AIDS样的症状。此外，科学家为了研究SIV与HIV，创造了一种结合部分HIV和SIV基因组的病毒---人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）。感染SIV/SHIV的恒河猴常用来作为HIV研究的动物模型，应用于HIV的基础研究和疫苗评价中。

　　尽管ART治疗具有巨大的临床益处，但是它无法彻底根除HIV。胃肠道及其相关的淋巴组织可能在HIV感染的发病机理中起重要作用。整联蛋白α4β7通过与肠道相关淋巴组织的小静脉上表达的MAdCAM-1分子结合，促进T细胞归巢到肠道中。α4β7表达增加的CD4+ T细胞易感染HIV，并且可能是这种病毒随后传播的关键因素。来自感染上SIV的非人灵长类动物模型的数据表明阻断α4β7/MAdCAM-1相互作用可能有效预防SIV感染，并且可能对已建立病毒感染的动物产生有益影响。

　　在一项新的研究中，为了探究这一发现是否在ART治疗中断后的HIV感染者中重现，来自美国国家过敏与感染性疾病研究所（NIAID）等研究机构的研究人员开展了维多株单抗（vedolizumab，一种针对α4β7的单抗）的开放标签1期临床试验。相关研究结果发表在2019年9月11日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“An open-label phase 1 clinical trial of the anti-α4β7 monoclonal antibody vedolizumab in HIV-infected individuals”。

　　对20名HIV感染者进行维多珠单抗输注具有良好的耐受性，并且没有发生与这种实验性药物相关的严重不良事件。

　　在中断ART治疗后，达到重新开始治疗的方案标准的平均时间为13周。血浆病毒水平小于400拷贝/ml的中位持续时间为5.4周。在这项临床试验中，仅有一个受试者在中断ART治疗后经历对血浆病毒的长期抑制。

　　这项人体临床试验并未重现动物研究中报道的积极作用。这些结果也表明基于单项动物研究开展人体治疗性临床试验应当保持谨慎，需要仔细考虑多种因素，比如动物实验结果的可重复性，以及与实验性干预相关的潜在风险。

　　这些结果也表明阻断α4β7可能并不是一种诱导中断ART治疗后的HIV感染者体内的病毒缓解的有效策略。

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