Nature Commun | 代谢综合征和肠易激综合征也能组CP？肠菌来源的这两个代谢物可损害二者胰岛素敏感性！

麦特绘谱

2023.12.27

肠易激综合征（IBS）作为一种肠道功能紊乱性疾病，有研究表明其与代谢综合征和2型糖尿病（T2D）的发病率较高有关，但具体机制尚不清晰。已知肠道菌群与代谢功能障碍和胃肠道疾病的发展有因果关系，因此代谢综合征的发展可能与IBS的肠道菌群失调有关。

2023年8月17日，香港浸会大学卞兆祥、贾伟及罗格斯大学赵立平共同通讯在Nature Communications杂志发表题为“Gut microbiota-derived tryptamine and phenethylamine impair insulin sensitivity in metabolic syndrome and irritable bowel syndrome”的研究文章，该研究表明了人类肠道细菌Ruminococcus gnavus（R. gnavus）产生的色胺和苯乙胺在肠道生态失调诱导的T2D和IBS的胰岛素抵抗中起致病作用，发现了TAAR1信号轴是管理肠道生态失调诱导的代谢综合征的潜在治疗靶点。

R. gnavus衍生的色胺/苯乙胺与IBS患者的胰岛素抵抗呈正相关

空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）和甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）在内的临床指标统计结果提示，IBS患者与健康对照组相比具有更高的糖尿病风险。宏基因组测序数据表明，差异菌种泼瘤胃球菌Ruminococcus gnavus（R. gnavus）与TyG呈正相关，其产生的色胺和苯乙胺与受试者的TyG也呈正相关。在无菌小鼠中定植人类肠道细菌菌株R. gnavus后，小鼠粪便中色胺和苯乙胺水平升高，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受损。随后发现了R. gnavus的脱羧酶（TDC）产生的色胺和苯乙胺存在损害体内胰岛素敏感性的可能。

图1. R. gnavus衍生的色胺/苯乙胺与IBS患者的胰岛素抵抗呈正相关

色胺/苯乙胺与T2D糖耐量受损呈正相关

代谢组学结果显示，T2D患者的粪便样本中的色胺和苯乙胺也显著升高，且与空腹血糖（FBG）水平呈正相关，与患者葡萄糖耐量异常呈正相关。选择患有自发代谢综合征的猴子模型，并根据FBG和HbA1c水平分为正常组、糖尿病前期和糖尿病组。经代谢组学分析发现糖尿病猴的血清和粪便中的色胺和苯乙胺水平显著增加，且均与HbA1c呈正相关。随后的一项膳食纤维干预研究中进一步表明，粪便色胺和苯乙胺水平与T2D患者的葡萄糖耐受不良呈正相关，与T2D患者胰岛素敏感性的改善呈负相关，这表明色胺和苯乙胺是由肠道生态失调引起的IBS和胰岛素抵抗的共病因素。

图2. 色胺/苯乙胺与T2D糖耐量受损呈正相关

色胺/苯乙胺通过TAAR1-ERK途径损害胰岛素敏感性

研究进一步发现，外界给予色胺或苯乙胺会损害小鼠、猴子和体外模型的胰岛素敏感性，且色胺和苯乙胺能以时间依赖性方式抑制3T3-L1脂肪细胞中的胰岛素信号传导，证实了色胺和苯乙胺可损害胰岛素敏感性。

口服色胺强饲后，代谢物分析显示色胺及其代谢物吲哚-3-乙酸（IAA）水平在血清和胰岛素敏感组织中显著升高，提示色胺进入胰岛素敏感组织。磷酸化蛋白质组学结果显示经色胺处理的小鼠胰岛素敏感组织中的细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化上调。ERK抑制剂干预能显著改善色胺和苯乙胺处理的小鼠的葡萄糖耐量不良和胰岛素抵抗，显著下调色胺诱导的胰岛素敏感组织中ERK磷酸化。结果表明色胺和苯乙胺可通过TAAR1-MAPK/ERK信号转导轴起作用以抑制胰岛素信号转导。

图3. 色胺/苯乙胺通过TAAR1-ERK途径损害胰岛素敏感性

抑制TAAR1可减轻肠道菌群失调引起的胰岛素抵抗

进一步研究TAAR1对肠道菌群失调诱导的抗生素治疗小鼠葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的药理学拮抗作用，结果发现用R. gnavus定植的抗生素处理的小鼠表现出较低的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量受损，并且R. gnavus的这些胰岛素脱敏作用被EPPTB处理部分消除。粪便微生物群移植研究发现来自色胺和苯乙胺水平较高的IBS患者的粪便微生物群也会在抗生素处理的小鼠体内表现出葡萄糖耐受不良。敲除小鼠体内Taar1基因也显著抑制了高TyG指数、高色胺和苯乙胺水平的IBS患者的粪便微生物群诱导的葡萄糖耐受不良，说明TAAR1可减轻肠道菌群失调引起的胰岛素抵抗。

图4. 抑制TAAR1可减轻肠道菌群失调引起的胰岛素抵抗

小结

本研究运用宏基因组测序和代谢组学定位到了R. gnavus菌种及其衍生的色胺和苯乙胺，随后又通过一系列的体内外实验证实了其为IBS和代谢综合征胰岛素抵抗发病机制的重要因素，并明确了色胺和苯乙胺通过TAAR1-ERK信号轴损害代谢组织中的胰岛素信号传导机制。研究为TAAR1信号作为由胰岛素抵抗引起的代谢综合征的潜在治疗靶点提供了理论基础，为通过改变膳食或益生元来控制代谢综合征和IBS指引了方向。

参考文献

Zhai L, Xiao H, Lin C, et al. Gut microbiota-derived tryptamine and phenethylamine impair insulin sensitivity in metabolic syndrome and irritable bowel syndrome. Nature Communications. 2023.

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