利塞膦酸钠片的药理作用
药理作用 利塞膦酸钠能够与骨中羟磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常存在于骨表面上，但不具有明显的吸收活性。对大鼠、狗、小猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换（活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率）和骨再塑部位的吸收。 动物试验提示，本品可抑制骨质疏松模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小猪分别经口给予本品（按体表面积折算，剂量分别为人用剂量5mg/m2的4和25倍，计算方法下同），骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度的增加与骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口给予本品（剂量分别为人用剂量的0.35~1.4倍），可促进骨更新单元水平上的骨平衡。狗经口给予本品1mg/kg/天（约为人用剂量的5倍），可延迟骨折愈合。这种作用与其它二膦酸盐化合物相似，但在0.1mg/kg/天的剂量下不发生。大鼠本品治疗后对骨骼进行组织检查，结果在高剂量（5mg/kg/天，皮下注射）下也没有影响骨矿化，也未出现骨软化。 毒理研究 遗传毒性：本品在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验（Ames试验）、哺乳动物细胞基因突变试验（CHO/HPRT）、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。CHO细胞染色体裂变试验中，浓度达到细胞毒水平时（]675mcg/ml，存活率6%~7%）出现阳性结果，但在细胞存活率达29%的剂量水平时，未发现染色体损伤。 生殖毒性：雌性大鼠经口给予本品16mg/kg/天（按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/天的5.2倍，下同），排卵受到抑制；剂量为7mg/kg/天（相当于人用剂量的2.3倍），着床减少，雄性大鼠经口给予本品40mg/kg/天，可见睾丸和附睾蒌缩、炎性细胞浸润；大鼠连续13周经口给予本品16mg/kg/天，也可见睾丸蒌缩；犬连续13周经口给予本品8mg/kg/天（相当于人用剂量的8倍），可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。 妊娠期大鼠经口给予本品，剂量≥16mg/kg/天（相当于人用剂量的5.2倍）时，胎鼠成活率降低；在80mg/kg/天的剂量下，胎仔体重下降；在7.1 mg/kg/天剂量下，见胸骨或颅骨骨化数明显增高；在≥16/mg/kg/天剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加；在≥3.2 mg/kg/天剂量下，可见胚胎腭裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。妊娠家兔经口给予本品，剂量达10mg/kg/天（相当于人用剂量的6.7倍）时，未发现对胚胎骨化产生影响，但14窝中有1窝流产，另外1窝早产分娩。 与其它二膦酸类化合物类似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至3.2 mg/kg/天（相当于人用剂量的1倍），可致亲代动物分娩期低血钙症和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。 致癌性：在104周的致癌研究中，大鼠经口给予本品达24 mg/kg/天，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组（24 mg/kg/天）因毒性反应较大，于第93周时停止试验。在大鼠80周的致癌研究中，本品给药剂量达32 mg/kg/天时未发现明显因药物引起的肿瘤。
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