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意外发现：苄丝肼具有靶向抗肿瘤活性

2017.4.28

　　来自华中科技大学和沈阳药科大学的研究人员发表了“Benserazide, a dopadecarboxylase inhibitor, suppresses tumor growth by targeting hexokinase 2”的文章，他们意外地发现抗帕金森综合症药物苄丝肼能够靶向肿瘤代谢的关键酶己糖激酶2 （hexokinase 2, HK2），而在体内外发挥抗癌活性。

　　这一研究成果在线发表在BMC旗下的实验和临床癌症研究杂志（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research）上，博士生李炜为第一作者，李华教授、项光亚教授和陈丽霞教授为该论文的共同通讯作者。

　　己糖激酶（hexokinase）包括四种同工酶，其中HK2在绝大多数肿瘤细胞中过量表达，与癌症的发生、发展有着密切关系。HK2作为肿瘤细胞糖酵解过程中第一步反应的限速酶，控制着快速增殖的肿瘤细胞对葡萄糖的利用。目前已有的HK2抑制剂（如2-脱氧葡萄糖，3-溴丙酮酸，二甲双胍）等体内外抗癌活性弱，且有不同程度的毒副作用。鉴于HK2抑制剂目前的研究现状，寻找高效低毒的HK2抑制剂具有一定的市场导向性。

　　研究人员通过虚拟筛选方法，从2924个FDA批准的小分子药物中发现抗帕金森综合症药物苄丝肼，是一个潜在的HK2抑制剂。体外酶活性实验、平衡解离常数测定实验证明苄丝肼与HK2具有较强的结合能力，且显著抑制HK2的酶活性。苄丝肼可显著抑制肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力，降低乳酸的生成，导致胞内ATP水平的下降。基因敲低实验证明其通过靶向作用于HK2而发挥抗肿瘤活性，且对正常细胞基本无毒性作用。Western Blot 实验证明苄丝肼通过诱导Bcl-2、Bax等凋亡相关蛋白的表达水平来促进肿瘤细胞的凋亡。同时，体内动物实验表明苄丝肼显著抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，且无明显的毒副作用。鉴于苄丝肼的较高水溶性，将苄丝肼制备成纳米脂质体后给药，其抗肿瘤的靶向性和药效显著提高，而且用量降低。

　　苄丝肼的体外、体内抗肿瘤活性均显著优于几个已报道的HK2抑制剂，且不产生明显毒副作用。目前，李华教授课题组正在将这一重要研究成果进行深入挖掘，以该化合物为先导化合物进行结构优化，希望找到抗肿瘤效果更强的HK2抑制剂，为癌症靶向治疗提供新的途径。