常用耳毒性药物临床使用规范（三）
大环内酯类为一类有12～22个碳原子的内酯类药物，最早被发现的为红霉素(1952年)，此后陆续发现了竹桃霉素、螺旋霉素、吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素等以及它们的衍生物，本类药物的抗菌谱和抗菌活性基本相似，其主要拮抗对象为革兰氏阳性菌、军团菌属（首选药物)、衣原体、厌氧菌等。多数口服，对于轻、中度呼吸系统感染尤为适宜，其耳毒性副作用少见，在大环内酯类中只见于乳糖酸红霉素。 乳糖酸红霉素 (Erythromycin Lactobionate) [制剂] 红霉素乳糖酸盐粉针：每支250～300mg。 [特点] (一)中毒途径：过量静脉给药可引起耳中毒反应。 (二)听力损害特点：红霉素引起的听力损失与剂量有关，一般为可逆性、双侧性，常伴耳鸣。耳鸣和前庭症状可发生在语言频率听力损失前或同时伴有高频率听力损失。耳毒一般发生在治疗后的4～8天(12小时至32天)，在停药24小时至3天内开始恢复，完全恢复需2周(2至30天)，偶尔需要数月才能恢复，少数患者可发生永久性损害。 (三) 个体及年龄差异：肝肾功能衰竭者，女性和老年患者，以及同时使用其他耳毒性药物者，易发生耳中毒，应慎用。 [使用规范] (一)适应症的选择：适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、泌尿生殖系统感染(包括非淋病性尿道炎)、军团菌病、白喉(辅助治疗)及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感细菌(流感嗜血杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌)引起的呼吸道感染(包括肺炎)、链球菌咽峡炎、李斯特菌感染、粉丝热的长期预防及心内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎及淋病、梅毒、痤疮等。 红霉素主要用于对青霉素G耐药，包括耐青霉素G金黄色葡萄球菌所引起的感染，或用于对青霉素过敏的情况，一般不主张广泛用于敏感细菌感染，但对于军团菌肺炎则首选。 1．成人：静脉滴注1日l～2g，分2～4次滴注。 2．小儿：30～50mg／kg•d，分2～4次滴注。 (二)用药途径：乳糖酸红霉素只能静脉滴注。 (三)剂量及疗程：乳糖酸红霉素每日量>4g，肝肾功能衰竭患者每日用量>2g，疗程>10～14天时，易发生耳中毒。 (四)药物相互作用： 1．与其他耳毒性药物(特别是氨基甙类抗生素)联用可加重耳毒作用。 2．红霉素与环孢霉素等联用时，红霉素的耳毒危险可能增加，应引起注意。 (五)监测手段： 1．注意观察早期耳中毒表现：红霉素的副作用最常见的为胃肠道反应及过敏反应，其耳毒性作用一般在用药后7日内发生，用药后应询问患者有无出现耳部异常反应，如发现有耳聋、耳鸣、眩晕者，应立即根据严重程度减量或停药，以防进一步发展，耳部症状一般于减量或停药后两周内可恢复，有极少数病人则有可能成为永久性改变。 2．其他监测手段参阅氨基甙类抗生素。 (五)用药时注意： 1．本品遇氯化钠溶液可结块而不能溶解，应先溶于注射用水再加到氯化钠溶液中。 2．本品加到pH值低的葡萄糖液中可发生分解而致效价降低约15％，可先将5％碳酸氢钠液0. 5～lml或10％维生素C注射液l0ml加入500ml葡萄糖液中，使pH值升高到6，再加入用注射用水溶解的红霉素乳糖酸盐液，则可减少分解。 3．肝肾功能不全、50岁以上的患者、孕妇及正在哺乳的妇女慎用。在这些情况下，红霉素可减量使用，用量依患者具体情况决定，一般应小于2.0 g／d。 酰胺醇类抗生素 氯霉素(Chloramphenicol) [制剂] 片剂或胶囊：每粒0.25g。 注射剂：每支0.25g／2m1。 [特点] (一)中毒途径：口服、肌注、静滴过量时易发生中毒。 (二)肝肾功能不全者使药物的半衰期延长，可加重中毒。 [使用规范] (一)适应症的选择：氯霉素具有广谱抗菌作用，对革兰氏阴性杆菌如流感杆菌、沙门氏菌等的作用较葡萄球菌等革兰氏阳性菌为强，对厌氧菌也有效，易通过血脑屏障进入脑脊液中。以上特点使氯霉素目前仍为下列感染的选用药：①伤寒等沙门菌感染。②化脓性脑膜炎、流感杆菌脑膜炎或病原菌不明的化脓性脑膜炎。③脑脓肿。④腹腔感染。⑤局部用于急、慢性中耳炎、乳突根治术后、沙眼、结膜炎、角膜炎等。氯霉素有口服、注射和局部用制剂。 1.口服法：成人每日1.5～3.0g，分4次。儿童25～50mg/kg•d，2～4周婴儿25mg/ kg•d，早产儿及新生儿不超过20mg/ kg•d，分4次。 2.注射法：成人每日1～2g，严重病例可增至3g，分2～4次肌注或静滴。早产儿及新生儿应避免使用。两周以上婴儿及儿童25～50mg/ kg•d，分两次静滴。 3.局部用法：1％氯霉素眼膏、0.25～0.5％氯霉素眼药水可供眼部感染时用。1％氯霉素软膏、5％丙二醇氯霉素溶液可局部用于皮肤感染、创面及溃疡。 4.耳部感染应尽量避免局部滴耳，如必须用时应将浓度严格控制在0.5％以下。#p#分页标题#e# (二)用药途径：口服、肌注、静滴均可，用时应以0.9％氯化钠或5％葡萄糖至少100ml稀释后静滴。 (三)剂量及疗程：每日用量静滴＞3g，口服＞3.5g，局部用药浓度＞0.5％，疗程＞2周时，易发生中毒。 (四)药物相互作用： 1.尽量避免与氨基甙类抗生素合用，否则将增强耳毒性。 2.本品起肝酶抑止作用，阻碍其他肝代谢药物的正常代谢，并用时肝毒性增强。 3.本品可将口服降血糖药自蛋白结合部位取代而出，而致降糖作用增强。 4.与骨髓抑制药合用毒性增强。 5.本品可拮抗青霉素、头孢霉素、林可霉素类的抗菌作用，一般不直接联用。 酰胺醇类抗生素 氯霉素(chloramphenico1) (五)监测手段： 1．注意观察早期耳中毒表现：耳鸣、眩晕、高频听力减退。 2．其他监测手段参阅氨基甙类抗生素。 (六)用药时注意： 1．氯霉素最严重的不良反应是对造血系统的毒性作用，可引起粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血小板减少等。这些副作用早已引起医药界的重视，而氯霉素对耳的毒害作用近年才开始引起人们的注意。作为滴耳液，已有引起听力下降的报告，实验也证实放置在蜗窗龛处的氯霉素液可使螺旋器基底周的听毛细胞支持细胞和血管纹明显破坏。应用该药时应严格掌握适应症，慎重选用，对于无效或无显效的疾病不得轻易使用这类抗生素，尽量选用毒性小而有效的药物。 2．全身使用该药时应严格掌握用药剂量，使血药浓度、脑脊液内浓度不致过高而毒害耳蜗神经。 3．在局部应用氯霉素滴耳时，用药前最好作细胞药敏试验，对于不敏感或可用其他无耳毒性药物代替的病例尽可能不使用氯霉素，更不作预防性用药。用药时严格控制浓度，用药后应注意观察，如因剂量过大、浓度过高、疗程过长，而引起听力障碍，导致听力高频段损害，应及时减量或停药。 4．严重肝功能减退时，肝内葡萄糖醛酸转移酶活性减低，可导致氯霉素血药浓度显著增高。新生儿的肝脏尚未发育成熟，该酶活性低，药物在体内的代谢和消除过程显著减慢；肝硬化患者氯霉素的半衰期可延长至3～12小时，故肝功能不良者禁用本品。 5．本品不可用于感冒、咽炎或作预防用药。 6．本品可透过胎盘影响胎儿，并可进入乳汁，故孕妇和哺乳期妇女不宜应用。 四环素类抗生素 [制剂] 二甲胺四环素：片剂，每片100 mg。 [使用规范] (一)适应症的选择：用于敏感菌、衣原体、支原体、螺旋体、立克次体等引起的泌尿系、呼吸道、胆道、乳腺及皮肤软组织感染。 口服：每日200mg，1次或分2次服。 (二)用药途径：口服。 (三)剂量及疗程：每日50mg或100mg即可致耳毒发生。 (四)药物相互作用：据报道二甲胺四环素的耳毒作用发生率较高。与其他耳毒性药联用，可加重其耳毒作用。 (五)监测手段： 1．注意早期前庭中毒表现：眩晕、共济失调。停药可恢复。 2．其他监测手段参阅氨基甙类抗生素。 (一)用药时注意： 1．服药时应采取坐位或立位，并多饮水，切勿卧床服药。 2．8岁以下儿童禁用。 3．肝肾功能不全者慎用。 其他抗生素 盐酸万古霉素(Norvancomycin Hydrochloride) [制剂] 注射用粉针：每支0.4g或0.8g。 [使用规范] (一)适应症的选择：主要用于耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌所致全身各系统感染或难辨梭状芽胞杆菌所致的肠道感染和其他系统感染。 1．口服(伪膜性肠炎)：每次0.4g，每日4次；儿童酌减。 2．静滴(菌血症、肺炎、心内膜炎等)：每日0.8～1.6g，1次或分2次溶于适量溶液中。儿童参考用量：每12小时用10mg／kg。 (二)孕妇、哺乳期妇女及老年患者(年龄65岁以上)禁用。 (三) 用药途径：口服或静滴，每0.4g药物至少用l00 m1溶剂，静脉缓慢滴注。 (四) 剂量及疗程：静滴>30mg／k g•d，口服>4g／d，疗程>5～10天，血药浓度>20～40ug／ml时，易发生中毒。 (五)药物相互作用： 1．禁与其他耳毒性药物合用，以免加重耳毒作用。 2．与抗组胺药、布克利嗪、赛克利嗪(Cyelizine)、吩噻嗪、噻纯类、曲美苄安等合用时可掩盖其耳毒性症状。 (六)监测手段： 1．注意早期耳毒表现：与剂量相关的耳鸣和不可逆的听力损失。早期停药可使听力损失有所改善。 2．其他监测手段参阅基甙类抗生素。#p#分页标题#e# 3．血药浓度测定及肌酐清除率测定：治疗过程中必须临测血药浓度，尤其是须延长疗程或有肾功能减退、听力减退或耳聋病史患者。血药浓度不超过25～40 ug／m1，谷浓度不超过5～10 ug／ml。血药浓度高于60～80 ug／m1者为中毒范围。如不能测定血药浓度，应根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率可按氨基甙类抗生素中所列公式计算。应按下表调整剂量
肌酐清除率umol/L | 静脉滴注剂量 | 肌酐清除率umol/L | 静脉滴注剂量 |
＞118.10 73.81～118.10#p#分页标题#e# | 参见成人用量每1～3天1g | 59.23～73.81 ＜59.23 | 每3～7天1g 每7～14天1g |
4．治疗期间应定期检测尿液中蛋白管型，细胞数及测定尿相对密度等。 (七) 用药时注意： 1．有听力减退或有耳聋、肾功能减退史者禁用。 2．万古霉素对组织有高度**性，本品只用于静脉滴注或经中心静脉导管输入，应尽量避免药液外漏，注意改变部位滴注。 多粘菌素(Colistin，Sulfate)[制剂] 片剂：每片25万或50万IU 注射用粉针：每瓶500万IU(50mg)。 [使用规范] (一) 适应症的选择：用于绿脓杆菌和大肠杆菌引起的感染，对磺胺和其他抗生素产生耐药性的痢疾杆菌感染。 临床上儿童及婴儿革兰氏阴性杆菌所致感染(如绿脓杆菌及大肠杆菌感染)的首选药物，但对伤寒无效，细菌对本药耐药性发展很慢。 1．口服：每日150～300万IU，分3次，饭前服。 2．肌注：1.5～2.5万IU／kg•d，重症病人可增量至3万IU，分3～4次注射，日总量不得超过150万IU。 3．静滴：50～100万IU／日，分2次，以2m1注射用水溶解后稀释于5％葡萄糖溶液100ml中滴注。 4．鞘内注射(用于绿脓杆菌脑膜炎)：每日5万IU／1 m1，3～4天后改为隔日1次，直到培养阴性、糖检验正常停药。 (二) 用药途径：口服、肌注(50万IU溶于2m1溶剂中)和静滴(50万IU溶于5％葡萄糖液300～500m1中)均可。 (三)剂量及疗程：每日总量>150万IU时易发生中毒。 第二章 耳毒性抗肿瘤药 目前临床用于抗肿瘤的药物约40余种，其中许多药物损伤位听神经。最常见的耳毒性抗肿瘤药物有顺铂、卡铂、环硫铂、长春新碱、氮芥、硝基咪唑、博莱霉素、甲基苄肼、门冬酰胺酶、氟尿嘧啶(包括5-Fu、喃氟啶、双喃氟啶)、他莫昔芬、甲氨喋呤、放线菌素D及环磷酰胺。#p#分页标题#e# 顺铂(顺氯氨铂Cisplatinum，CDDP) [制剂] 注射剂：l0mg／支，20mg／支，30mg／支。 [耳中毒特点] (一)中毒途径：快速大剂量冲击静脉注射。 (二)听力损害特点：耳毒性主要是损伤耳蜗的外毛细胞，导致听力下降和耳鸣，听力损失先由高频开始，逐渐向中低频发展，且程度逐渐加重，直至听力完全损失。耳鸣可为一过性，耳毒性可逆程度与其损伤程度呈负相差，一般为双耳损伤，听力损失可部分或全部恢复。耳聋发生率为11％～91％，平均62％；耳鸣发生率为2％～36％，平均7％。顺铂引起前庭毒性者较少见。 (三)个体差异：反复用药致高蓄积量，儿童或曾有内耳损害和肾功能衰竭的患者，以前或同时联用颅内放疗者，同时使用其他耳毒性药物者等，都易发生耳中毒。 [使用规范] (一)适应症的选择：这是目前治疗头颈部及泌尿生殖系统恶性肿瘤的主要药物。 1．抗肿瘤： (1)静滴：成人常用量10～20mg溶于200～300m1生理盐水中，每日或隔日1次，连用5次，休息3周再重复。 (2)动脉注射：20～30mg溶于200ml生理盐水中，由插管推注，每日1次，5日为1疗程，间隔两周再重复。 (3)腔内注射：每次100mg以适量生理盐水溶解，抽出腔内积液后注入。腹腔给药时，腹腔器官的药物浓度较静脉给药时高2.5～8倍。 2．肿瘤放疗增敏：在放疗第l天使用，30mg溶于200ml生理盐水中，半小时静滴完，每周1次，共6～7次，可明显增加肿瘤对放射治疗的敏感性，并有控制肿瘤复发和抗转移作用。 (二)用药途径：静滴为主要给药途径，还有其他特殊疗法。 (三)剂量及疗程：顺铂的耳毒性与单次剂量大小、间隔时间、总剂量密切相关。短时间内每天给药浓度越高，剂量越大，对肿瘤的疗效越好，但毒副作用也越大，对听力的损害越严重，故应严格控制短时间内大剂量冲击给药。耳毒性多见于单次剂量超过30 mg、总剂量超过200mg者。
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