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【Science特刊】RNA中的信号

2016.6.21

　　6月17日的Science出了一期关于RNA的特刊。RNA与基因表达的分子生物学紧密相关：有形成特定结构的能力；作为信号载体；对自身的调节。例如非编码小分子RNA，已知是基因表达的调控因子，和哺乳动物干细胞基因表达变化相关，而这种变化反过来和胚胎发育过程中细胞命运的决定有联系。

　　DNA甲基化是基因表达的表观遗传调控的关键。RNA，像DNA一样，也可以是共价修饰的。研究人员最近发现的mRNA和长非编码RNA共价标记比以前认为的更广泛。这种酶可以添加和在某些情况下移除这些修饰，意味着被标记的基因有正常功能。初步证据证实“RNA表观遗传学”可能和DNA中的类似。

　　mRNA的5’ 非编码区，是核糖体必须贯穿找到蛋白编码起始的伸展区域，往往有丰富的调控功能。例如，在很多信号分子中发现很短的上游开放阅读框，可以调节下游的蛋白如何制备。重要的是，分析个体mRNA如何在体内翻译的能力是进一步揭示它们的动力学的细节和亚细胞定位，从而调节蛋白合成的潜力。

　　由于在基因表达中的重要作用，RNA已经作为一种治疗剂引起关注是不足为奇的。事实上，有一些正在进行的临床试验，探索不同RNA药物形式和它们转化于临床应用的潜力。

　　总的来说，RNA正在改变我们对基因、基因表达和基因调控的思考方式。

　　本期特刊以三篇RNA方面的综述为主打，另各有一篇microRNA和RNA翻译的相关展望，这一期的研究长文（research article）中也有两篇是关于mRNA翻译的。

　　综述1 Messenger RNA modifications: Form, distribution, and function

　　RNA包含超过100种不同的修饰，促进在翻译与剪辑中稳定的非编码RNA的作用。最近的技术进步已经显示广泛的和稀少的mRNA的N6-甲基腺嘌呤（m6A）、5-甲基胞嘧啶（m5C），和假尿苷（Ψ）修饰。这篇综述讨论了这些动态mRNA标记的定位、调节和功能，统称为表观转录组学的迅速变化的认识。文章强调了不同的修饰之间和物种之间的差异，可以指导正在进行的研究，以了解特定的mRNA靶位点的选择，以及它们的修饰是如何调节。m6A修饰不同的分子后果开始被揭示，但m5C和Ψ的影响仍是未知的。未来的工作将分子的效果和有机体的表型联系起来，会拓宽我们对mRNA修饰作为细胞及发育调节因子的理解。

　　综述2 Translational control by 5′-untranslate dregions of eukaryotic mRNAs

　　真核5′非编码区（UTR）对于核糖体招募信使RNA（mRNA）和临界起始密码子的选择很重要，在翻译效率控制和塑造细胞蛋白质组起着重要的作用。核糖体起始复合物通过帽依赖或不依赖帽子的机制组装mRNA。此综述描述了控制核糖体扫描，通过5′上游开放阅读框架、翻译起始因子与5′UTR的初级和二级结构、包括特定的序列模块选择起始密码子的各种机制。文章还讨论了通过磷酸化真核起始因子2进行的翻译调控，这是涉及到学习、记忆、神经退行性疾病和癌症的。

　　综述3 From the RNA world to the clinic

　　RNA的研究一直强调RNA分子的结构和功能的多样性。这种多功能性启发临床研究人员探讨RNA为基础作为各种各样医疗应用治疗剂的效用。几种RNA的治疗方法，以不同的模式，正在大型的后期临床试验中进行评估，更多的是在早期临床中。数百名病人参加了大型试验的mRNA来对抗癌症，小的干扰RNA治疗肝、肾疾病和适配子抗击眼科和心血管疾病。这些研究的结果在生物医学界和公众产生了相当大的兴趣，这一新兴的治疗药物的未来发展将是重要的。

　　展望1 Single-cell variability guided by microRNAs

　　一个限定DNA序列的受精卵能发育成包含各种细胞的哺乳动物的身体。细胞命运的不同可能出现在胚胎干细胞基因表达程序中细胞和细胞的差异。最近三个研究已经采取了不同的方法来表征这种干细胞基因表达的差异。这些结果表明：microRNA在控制和产生这种变化中发挥重要作用。

　　展望2 Seeing translation 详细

　　通过控制基因在翻译水平上的表达，细胞可以微调蛋白质的丰度，快速响应环境的变化，并限制在细胞内的特定位置合成蛋白质。虽然对翻译的基本生物化学的理解是非常详细的，问题仍然是关于在细胞中的翻译：核糖体如何加载到信使RNA（mRNA），翻译的核糖体移动得有多快多远，以及翻译响应环境有多迅速。在本期的1425页和1430页的研究中以及Cell的论文里，通过对细胞中单个mRNA合成的新生肽的实时成像提供了一种新的翻译的观点。这些新技术为对体内的翻译研究进行定量分析提供了多功能的框架，并揭示了蛋白质合成隐藏的方面。

　　研究长文1 Real-time quantification of single RNA translation dynamics in living cells

　　本文开发了新生链跟踪(NCT)的技术，采用多表位标签和基于抗体的荧光探针在单分子mRNA水平上定量蛋白质合成的动力学，实现在单分子的精度上体内实时成像，揭示了何时、何地及如何进行翻译。新生链跟踪揭示氨基酸大概每秒10个的延伸率，每30秒随机发生翻译起始。多聚核糖体中每200到900个核苷酸包含一个核糖体，性状上是球形的而不是拉长的。通过开发多色探针显示了绝大多数多聚核糖体独立作用，一小部分（~ 5%）形成能让两个不同的mRNA同时翻译的复合物。新生链跟踪的敏感性和多功能性让其成为定量mRNA翻译动力学的有力新工具。

　　研究长文2 Translation dynamics of single mRNAs in live cells and neurons

　　这篇文章同样是揭示了何时、何地及如何进行翻译，用的是新生肽单分子成像(SINAPS)来获得活细胞中的翻译。该方法直接读出了翻译的起始、延长和翻译的位置。文章表明当编码内质网蛋白的mRNA遇到内质网时进行翻译。在光漂白之后的单分子荧光恢复提供对延伸速度的直接测量。在原代神经元里，mRNA的翻译在近端树突受抑制但在远端树突是“爆棚”的。这一技术为定位活细胞中单分子mRNA时空转换机制提供了工具。

基因表达

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周锦帆