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中科院、复旦Nature子刊解析RNA甲基化

2016.8.29

　　在分子生物学的中心法则中，遗传信息从DNA、RNA流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰，这些修饰可以调控基因的表达，并由此决定细胞的状态，影响细胞的分化和发育。近年来人们发现，mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。

　　N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA和长非编码RNA上最普遍的一种RNA修饰，介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种甲基化修饰非常普遍，出现频率大约是3-5个残基/mRNA。m6A甲基化是一个可逆的过程，具有重要的生物学功能。人们已经陆续鉴定了m6A所需的“读”、“写”和“擦除”蛋白，但对其生物学功能还知之甚少。

　　YTHDF是m6A的读取蛋白，YTHDF的结合会改变m6A RNA的翻译效率和稳定性。然而，人们还不了解YTHDF蛋白是如何造成m6A RNA降解的。中科院和复旦大学的研究团队八月二十五日在Nature Communications杂志上发表文章，揭示了YTHDF蛋白的作用机制。文章通讯作者是中科院上海生科院生化与细胞所的吴立刚（Ligang Wu）研究员和复旦大学生命科学学院的麻锦彪（Jinbiao Ma）教授。

　　研究显示，YTHDF加快m6A RNA脱腺苷酸化的作用，是通过CCR4-NOT蛋白复合体实现的。YTHDF2的N端区域能与CNOT1亚基的SH结构域直接互作，由此招募CCR4–NOT蛋白复合体。研究人员指出，这种招募是m6A RNA脱腺苷酸化所必需的。

　　目前的m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和测序结合起来，称为MeRIP-Seq或者m6A -Seq。这种方法只能将m6A残基定位在100–200 nt的转录本区域中，无法在全转录组水平上鉴定m6A的精确位置。去年六月美国康奈尔大学的研究团队在Nature Methods杂志上发表了一种名为miCLIP的新技术。这种技术可以很方便的获得单核苷酸分辨率m6A图谱。

　　去年年底，西北农林科技大学、中科院上海植物逆境生物学研究中心和美国普渡大学的研究团队，通过全转录组高通量深度 m6A测序，揭示了拟南芥不同器官之间差异性的m6A甲基化模式。这项研究显示，拟南芥中超过三分之二的转录本存在m6A修饰，这些m6A主要分布在终止密码子附近。高度甲基化的转录本主要涉及转运蛋白、应激反应、氧化还原反应、调控因子以及一些非编码RNA。

　　近年来科学家们逐渐发现m6A修饰与人类疾病关系密切，但对m6A起到的具体作用还知之甚少。约翰霍普金斯大学和中山大学的研究人员发现，低氧条件通过m6A去甲基化诱导乳腺癌干细胞表型。这项研究发表在三月二十一日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上，通讯作者是约翰霍普金斯大学医学院的著名学者Gregg Semenza教授。中山大学第一附属医院的Chuanzhao Zhang是这篇文章的第一作者。

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周锦帆