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Nature医学：再生胰腺β细胞的新药

2015.3.11

　　在1型和2型糖尿病中，体内产生胰岛素的β细胞数量在减少，胰腺不得不拼命产生人体所需的胰岛素。因此，科学家一直在苦苦寻找各种方法，来产生新的β细胞，或寻找β细胞的替代，或刺激β细胞体内再生。

　　最近，美国西奈山伊坎医学院的研究人员，在JDRF（1型糖尿病研究基金组织）和国立卫生研究院的资助支持下，筛选了超过100,000种潜在的药物，发现只有一种药物——骆驼蓬碱（harmine），可驱动产生胰岛素的人类β细胞进行增殖，相关研究结果发表在三月九日的《自然医学》（Nature Medicine）。

　　糖尿病是由于胰腺中的β细胞分泌过少的的胰岛素造成的，胰岛素是使血糖水平保持在正常范围内的激素。这种疾病影响着全球3.8亿人，并导致重大的并发症：心脏病、中风、肾衰竭、失明和截肢。

　　西奈山伊坎医学院的这项新研究发现，在培养物中，骆驼蓬碱可驱动成人β细胞持续分裂和增殖，多年来该领域一直都未完成这一壮举。此外，骆驼蓬碱处理可使β细胞的数量增至三倍，在模拟人类糖尿病的三组转基因小鼠中能够更好的控制血糖。

　　本文资深作者、伊坎医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所主任Andrew Stewart博士说：“我们的结果提供了大量的证据表明，骆驼蓬碱类药物可使人体胰岛β细胞进行增殖，对糖尿病治疗有重要意义。虽然我们仍然有很多工作要做，来提高骆驼蓬碱和相关化合物的特异性和效价，我们相信这些结果是未来更有效治疗糖尿病的关键一步。”

　　生产胰岛素的β细胞丧失，一直被公认为是1型糖尿病的一个原因，1型糖尿病患者的免疫系统会错误地攻击并破坏β细胞。近年来，研究人员得出结论：功能性β细胞的缺陷也可能对2型糖尿病的促成很重要。因此，开发药物增加健康β细胞的数量，是糖尿病研究的一个主要目标。

　　当人类发育时，每一个细胞都分裂成两个细胞，从而导致器官形成时在下一代产生更多的细胞。在胰腺β细胞的情况中，大部分的β细胞增殖爆发在生命的第一年，然后在童年期下降，从而留下有限的供应维持一生。在这次增殖爆发中，一个儿童大约2%的的β细胞在任何一个时间都会分裂。目前的研究发现，在细胞和动物实验中，去氢骆驼蓬碱能够重新创建大致相同数量的β细胞分裂。

　　增加β细胞的供应似乎是一种显而易见的方法，过去科学家们已经尝试这样做，但是获得的成功有限。也许是由于其独特的遗传程序，成人β细胞强烈抵制推动它们分裂的任何措施。

　　在过去的几年里，Stewart博士和他的同事们解开了驱动β细胞增殖的基因和信号通路，并用基因治疗证实了所提出的机制。根据目前的研究结果，他们认为，一种特定的酶——“双重特异性酪氨酸激酶-1A（DYRK1A）”，可能是去氢骆驼蓬碱的靶标。根据这一发现，DYRK1A成为药物开发的靶标。

　　本文第一作者、伊坎医学院医学、内分泌学、糖尿病和骨骼疾病助理教授王鹏（音译，PengWang）说：“我们发现，骆驼蓬碱，可能通过与DYRK1A相互作用，增加其他已知的细胞分裂驱动因子的水平，这些驱动因子包括c-MYC蛋白，该基因是我们将骆驼蓬碱作为一种潜在疗法的筛选基础。”

　　王博士说，研究小组设计了一种传感器，当任何化合物激活负责打开c-myc基因的启动子DNA片段时，传感器会发光（因为一个萤火虫基因）。研究人员在高速机器人筛选中，分析了超过100,000种化合物，骆驼蓬碱是86种化合物的其中一种，可导致明亮的光辉，是唯一一个导致β细胞增殖的化合物。对一些研究人员来说，c-MYC通路似乎是β细胞再生一个不太可能的治疗靶标，因为过去的研究发现，它在高剂量活性时会导致β细胞死亡。然而，目前的研究发现，去氢骆驼蓬碱仅引起c-MYC水平的适度增加，没有β细胞死亡。

　　现在，研究小组将把重点放在改造骆驼蓬碱及其同系物（harmalogs），以发现只靶定β细胞的候选药物。

　　骆驼蓬碱来自于一种生长在中东和南美洲的开花植物（称为骆驼蓬）。基于骆驼蓬碱的药物开发，需要处理其已知的对大脑的精神影响，这也许可以解释其在宗教仪式上的传统使用和作物药物的用途。

　　JDRF再生研究项目主任Patricia Kilian 博士表示：“我们认为，β细胞的再生对于最终治疗1型糖尿病，将发挥关键作用，JDRF乐于支持Stewart博士的研究，来再生人类的这些细胞。如果成功的话，这项早期研究可以恢复1型糖尿病患者的β细胞，实现未来摆脱胰岛素治疗的梦想。”

糖尿病研究 β细胞

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