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百时美/Nektar免疫组合在PD-L1-/+患者均有强劲疗效！

2019.9.29

　　Nektar Therapeutics近日在法国巴黎举行的2019年CRI-CIMT-EATI-AACR国际癌症免疫治疗大会上公布了bempegaldesleukin（bempeg，NKTR-214）联合百时美施贵宝PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武单抗）治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者新的临床数据。

　　乳腺癌是女性最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。TNBC约占15%，与其他类型相比，TNBC在50岁以下绝经前女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如赫赛汀）均无效，治疗选择非常有限，主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。

　　哈佛医学院医学助理教授、Dana Farber癌症研究所Susan F.Smith妇女癌症中心副主任Sara M. Tolaney表示：“在所有乳腺癌类型中，TNBC的预后最差，迫切需要新的治疗方案。虽然检查点抑制剂与紫杉烷类药物联合用药已被证明可为PD-L1阳性晚期TNBC患者提供生存益处，但仍需要更有效的治疗组合，尤其是对PD-L1阴性TNBC患者。”

　　Nektar Therapeutics公司首席医疗官Mary Tagliaferri表示：“此次会上公布的来自PIVOT-02 I/II期研究转移性TNBC队列的数据显示，bempeg与Opdivo免疫组合在转移性TNBC患者中具有良好的临床活性，尤其是在基线为PD-L1阴性的转移性TNBC患者中。在具有免疫检查点抑制剂临床受益多个阴性预测因子（包括既往接受过紫杉烷治疗和多个转移灶）的患者中，bempeg与Opdivo免疫组合治疗具有持久缓解。这些数据支持了这种双重疗法联合化疗在具有最高未满足医疗需求的TNBC患者群体中的未来开发潜力。”

　　此次会议上公布的转移性TNBC患者的亮点数据包括：

　　临床疗效：截止2019年7月1日，在接受推荐的II期剂量（RP2D）治疗且接受过≥1次治疗后扫描的疗效可评估患者中，研究调查员根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）对缓解进行了评估。所有患者具有至少一个或多个对检查点抑制剂（CPI）益处的不良预后特征或阴性预测性临床因素（高乳酸脱氢酶[high LDH]，存在转移灶、既往紫杉烷治疗、早期复发者）。

　　在所有疗效可评估患者中，确认的客观缓解率（ORR）为13%（5/38）。38例疗效可评估患者中，24例对治疗转移性疾病（＞2/3线转移性疾病）中接受的化疗方案复发/难治。所有5例缓解者在研究开始前都接受了至少一种化疗治疗转移性疾病，一例确认为部分缓解（PR）的患者在20.7个月时获得了最大的临床益处、RECIST靶点病变减少100%、并停止了治疗；其余4例缓解者正在进行治疗，缓解时间延长。

　　在＞2/3线转移性患者中，ORR为21%（5/24）；在基线肿瘤状态PD-L1阴性的＞2/3线转移性患者中，ORR为23%（3/13）。在34例已知治疗前PD-L1状态的患者中，PD-L1阴性患者中的ORR为14%（3/22）、PD-L1阳性患者中的ORR为17%（2/12）。

　　在总的疗效可评估患者中，疾病控制率（DCR）为45%（定义为：完全缓解[CR]+部分缓解[PR]+稳定疾病[SD]）。在取得RECIST缓解的患者中，没有患者因疾病进展而停药。

　　临床安全性：bempeg与Opdivo免疫组合的耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAE）与先前报道相似。共有26%（11/43）的患者出现3/4级TRAE，其中2例因TRAE停药，最常见的3/4级TRAE为脱水（4.7%）、低血压（4.7%）和肌痛（4.7%）。

　　百时美施贵宝与Nektar于2016年9月达成临床合作，评估bempeg/Opdivo组合疗法用于多种类型癌症的治疗。2018年2月，双方又达成了一笔总额高达36亿美元的全球战略开发和商业化合作，共同开发bempeg与Opdivo及Opdivo+Yervoy在9种肿瘤类型20多种适应症中的联合应用，以及与来自2家公司或第三方的其他抗癌药的组合。目前，bempeg/Opdivo免疫组合治疗黑色素瘤和肾细胞癌（RCC）已进入III期临床。

bempeg（NKTR-214）可刺激抗癌免疫细胞的增殖

　　bempeg（NKTR-214）是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞（NK cell）、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。CD122也被称为白细胞介素-2受体β亚基，是一种重要的信号受体，已知能增加这些效应T细胞的增殖。在临床前和临床研究中，NKTR-214治疗导致这些细胞快速扩增并动员到肿瘤微环境中去。

　　Opdivo属于PD-1免疫检查点抑制剂，旨在克服免疫抑制；NKTR-214则属于免疫刺激疗法，已被证实可增加肿瘤浸润细胞、T细胞克隆和PD-1表达。Opdivo与NKTR-214具有2种不同的、互补性的作用机制；将2者联合用药具有提高机体免疫系统对抗癌症的能力，该组合已被证实能够将基线肿瘤由PD-L1阴性（＜1%）转变为PD-L1阳性（≥1%）。

　　增加体内肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）数量来补充免疫系统，这一点至关重要，因为许多患者因体内缺乏足够的TILs细胞群，导致难以从目前已获批的免疫检查点抑制剂中受益。将免疫检查点抑制剂联合T细胞增殖可产生协同作用，从而为患者提供一个新的治疗选择。

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