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抑制前列腺癌转移的新途径-AMP激活的蛋白激酶（AMPK）

2021.3.01

前列腺癌（PCa）是全球男性癌症死亡的主要原因。虽然具有局限性肿瘤的患者有良好的预后，但转移性患者的5年生存率下降至30％。去势疗法是治疗前列腺癌的标准治疗方式之一，该疗法最初会限制肿瘤，但最终会导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC）复发。大部分的去势抵抗患者最终转变为转移性去势抵抗，而转移是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。因此，迫切需要有效治疗PCa的新方法。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏课题组、重庆军医大学大坪医院江军课题组、南京医科大学王晓明课题组等研究人员合作在Cancer Cell上发表了题为”SETD2 Restricts Prostate Cancer Metastasis by Integrating EZH2 and AMPK Signaling Pathways“的研究论文，揭示了SETD2-EZH2轴整合代谢和表观遗传信号来限制PCa的转移，为PCa的治疗提供了可能的参考思路。

基因组和转录组学的分析表明，致癌基因和抑癌基因的改变以及关键信号通路的异常激活促进PCa的转移。已知组蛋白甲基转移酶（HMT）和脱甲基酶参与PCa转移。HMT EZH2负责抑制H3K27me3的修饰，使细胞能够获得侵袭性特征。在哺乳动物中，SETD2是催化H3K36me3的主要甲基转移酶，SETD2突变在各种人类肿瘤中普遍存在。已知SETD2通过组蛋白H3K36的甲基化调节基因组不稳定性、RNA加工和基因内转录起始。有趣的是，SETD2还对非组蛋白底物（STAT1和α-微管蛋白）表现出甲基化活性，从而参与抗病毒细胞应答和基因组稳定性维持。SETD2介导的H3K36me3的水平与EZH2催化的H3K27me3的水平呈负相关。但是，这两种酶的活性是否在分子上有关联尚不清楚。

研究人员对SETD2以及EZH2在前列腺癌中的作用进行解析发现，Setd2的敲除会加速肿瘤的进展，促进前列腺癌的转移。Pten＋/－;Ezh2K735R小鼠（ Ezh2K735R小鼠由赛业生物构建）可加速肿瘤的发展，然而，与Pten＋/－; Setd2－/－小鼠相比，该表型不那么突出。患者来源的SETD2中R1523的错义突变消除了SETD2-EZH2相互作用，而对SETD2-histone轴没有可检测的影响。这表明，至少在一部分患者中，EZH2活性增加而不H3K36甲基化降低是驱动致癌作用的因素。该机制在其他癌症中是否成立还需要进一步研究。

AMP激活的蛋白激酶（AMPK）在调节细胞生物能和细胞存活中起重要作用。AMPK是主要的能量传感器和调节器，已成为各种癌症治疗的潜在治疗靶标。鉴于EZH2在晚期前列腺肿瘤中经常过表达，研究人员确定了SETD2的表达受AMPK的正向调控，而AMPK通过FOXO3依赖的方式调控SETD2的表达。此外，研究人员确定了AMPK激动剂二甲双胍通过AMPK FOXO3刺激SETD2表达，突显了代谢与表观遗传学之间的联系。

AMPK激动剂二甲双胍通过AMPK FOXO3刺激SETD2表达