关于注射用利培酮微球的毒理研究介绍
遗传毒性：Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。此外，在本品的体外Ames试验中也未发现致突变性。
生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5 mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的0.16-4.9倍）降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31-5 mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的1.0-16.2倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。
在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63-10 mg/kg -0.31-5 mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.61-9.7倍和0.6-9.7倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16-5 mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量0.16-4.9倍）时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。
没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中，2.5 mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的2.4倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第1天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和自下而上降低（哺乳第1-4天）。这些作用均在5 mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的4.9倍）剂量组中观察到。
利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物研究显示，利培酮可经乳汁分泌。
致癌性：
经口给药：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10 mg/kg（以mg/kg计，分别为人最大推荐口服剂量（16 mg/日）的2.4、9.4、37.5倍 ；以mg/m2计，小鼠剂量分别为人最大推荐剂量的0.2、0.75、3倍，大鼠剂量分别为0.4、1.5、6倍），给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。
肌肉注射给药：大鼠肌肉注射给予利培酮微球5或40 mg/kg，每2周给药1次，连续24个月，按mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（50 mg）的1倍和8倍，AUC分别相当于人最大推荐剂量时AUC的0.3和2倍。高剂量组可见垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤、肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发生率显著升高，低、高剂量组雄性动物的乳腺腺癌发生率明显升高，高剂量组雄性动物的肾小管腺瘤与腺癌发生率明显升高。
D2受体拮抗剂可使啮齿类动物催乳素水平升高。在经口给予利培酮致癌性试验中没有测定血清催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分别升高达6倍和1.5倍，并呈剂量依赖性。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。
利培酮的微球载体对于瘤形成的发生率没有影响。注射部位的肿瘤发生率没有增加。
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