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港台科研人员近期两项重要研究成果

2007.9.18

9月，来自香港大学的范上逵教授在《PNAS》上发表了肝脏肿瘤的最新研究成果。另外，来自台湾中研院的王惠钧副院长和同事也在国际知名学术杂志上发表了有关DNA损伤修复和重组酶的重要文章。

港大范上逵教授等《PNAS》文章

在9月4日的《PNAS》杂志的网络版上公示了一篇由香港大学外科学系和肝病研究中心的范上逵教授、Siu Tim Cheung教授与来自美国加州大学和斯坦福大学的同事联合发表的一篇有关肝脏肿瘤研究的最新成果，论文题为“Distinct pathways of genomic progression to benign and malignant tumors of the liver”。

在这项研究中，研究组在小鼠模型中利用通常与人类肝脏肿瘤相关的遗传损伤重构了肝细胞癌和腺癌的genetic progression。研究人员通过原癌基因MET转基因或水动力转染MET和其他一些基因到成熟小鼠肝脏中，从而触发肿瘤的形成。

肝细胞癌的发生需要MET和活泼版本的β-catenin的合作。相反，腺癌则是因为MET和转录因子HNF1 的缺陷信号途径相互作用所导致的。

根据这些发现，研究人员揭露出了由MET编码的蛋白质－酪氨酸激酶活性与β-catenin的活化突变在一种人类肝细胞癌中的一种同步、一致性。

尽管活泼的β－catenin 仍然存在，但MET转基因的失活却能导致肝细胞癌的衰退。但是，肿瘤最终会在缺少MET表达的情况下复发。其原因可能是与活化的β-catenin合作的一个或更多分子事件的发生替代了MET的作用。

这项研究的结果增加了对肝癌发生的了解，并且构建出的小鼠模型将能够用于将来进一步研究肝癌肿瘤发生和前临床检测。而且，研究还确定出了一种亚型的人类肝细胞癌，这种癌症可能对直接靶向Met和Wnt信号途径的联合药物治疗方法敏感。

范上逵教授是向广大学外科学系肝胆胰外科的首席教授。他对肝细胞癌、乙型肝炎、肝内结石、急性胆管胰腺炎和肝脏移植等方向进行了广泛深入的研究。

中研院王惠钧、王廷方《PLoS ONE》最新文章

台湾中研院生化所的王惠钧（Andrew H.-J.Wang）和王廷方(Ting-Fang Wang)博士领导的一个研究组发现RecA家族重组酶功能是充当DNA损伤修复的一种新型的回转马达蛋白质。研究组近期发表了两篇有关RecA家族重组酶的结构生物学相关文章。一篇文章发表9月12日的网络版杂志PLoS ONE上，另外一篇发表在今年2月28日的Nucleic Acids Reseach杂志上。

同源重组（HR）是精确修复受损DNA的一种机制，该过程利用来自同伴DNA的同源序列作为模板。这个过程包括将两个DNA分子集合在一起，搜索同源序列和交换DNA链。

RecA家族蛋白是同源重组的中心重组酶。这个家族的成员包括原核RecA、古细菌RadA和真核Rad51和Dmc1。它们在细胞增殖、基因组维护和遗传多样性中起到重要作用，尤其是在高等真核生物中。例如，缺少Rad51的脊椎动物细胞会累积染色体缺口。Rad51和它的减数分裂特异性同系物Dmc1也是减数分裂过程必不可少的酶。

自从研究人员发现RecA家族蛋白，研究人员就推测RecA和它的类似物只形成61右手螺旋细丝（每个螺旋由六个蛋白单体组成），然后水解ATP来促进同源重组和重组性的DNA修复。然而始终存在一个争议性的谜团——在链交换反应过程中，ATP能量如何促进DNA的旋转。

通过使用X射线晶体衍射和原子显微镜技术，王博士的研究组给出了这个问题的答案。他们报道说，古细菌Sulfolobus solfataricus的 RadA蛋白还能够自我聚合成一种31右手螺旋细丝（每个螺旋有3个单体）和一种43右手螺旋细丝（每个螺旋有4个单体）。

另外的生物物理和生物化学分析揭示出RecA家族蛋白可能将ATP结合和水解过程以一种促进核蛋白顺时针旋转的方式来耦联到DNA链的交换过程中。尤其是61 RadA螺旋细丝顺时针旋转变成31延伸的右手螺旋细丝，然后转化成43左手螺旋纤丝。因此，RadA蛋白中的所有DNA结合motifs一致运动来介导DNA结合、同源配对和链交换。因此，ATP能量不仅被用于DNA底物，而且还被RecA家族蛋白纤丝所利用。这种新的模型挑战了所有目前提出的假说。

王惠钧是台湾大学化学系所毕业，美国伊利诺大学香槟分校化学博士、麻省理工学院生物系博士后研究员到首席与资深研究员，伊大香槟分校细胞及结构生物学系教授，中研院分子生物研究所学术咨询委员，欧洲生物化学学报编者，台大生化科学所教授。

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