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聚聚乙二醇修饰剂（PEG修饰剂）及其他衍生物

2020.9.14

一、聚乙二醇修饰剂

近年来，蛋白质多肽等生物大分子药物和天然产物药物分子被越来越多的应用于疾病治疗领域，极大地推动了医药事业的发展。然而，生物大分子在药用过程中的作用却由于其半衰期短、容易产生免疫原性抗原性、易被酶解、有一定药理毒性等问题被大大限制。为有效解决该问题，国家生化工程技术研究中心（北京）研制开发了一系列聚乙二醇修饰剂，通过对药物分子进行聚乙二醇化学修饰来达到延长药效的目的。因为聚乙二醇链的空间阻碍作用使得被修饰蛋白对蛋白酶酶解的抵抗能力大为提高，同时被修饰分子的分子排阻体积明显增大，使得其肾脏过滤清除率降低显著。同时，聚乙二醇分子的结构特异性使得肝脏网状内皮系统对被修饰蛋白的识别摄取和清除能力有所降低，并且可以降低或者消除诱导产生中和抗体和与抗体结合的能力，使其难以被免疫系统识别和清除，以上这些作用使得聚乙二醇修饰后的药物分子具有了相对未修饰药物更为优良的药理药代性能。

多位点修饰蛋白

定点修饰蛋白

微囊修饰

国家生化工程技术中心提供的聚乙二醇修饰剂的种类包括有：

1．能对几乎所有蛋白质游离氨基（N-端和序列中赖氨酸ω-氨基）进行修饰的通用型修饰剂mPEG-SC、mPEG-SCM：

产品名称	结构	末端基团	修饰基团	分子量	分子量分布
mPEG-SC		琥珀酰亚胺碳酸酯	NH2	5k	≤1.06
20k	≤1.1
mPEG-SCM		琥珀酰亚胺乙酸酯	NH2	5k	≤1.06
20k	≤1.1

2．能对蛋白质特殊位点进行定点定量修饰的专一性修饰剂mPEG-PTS，mPEG-hydrazide和mPEG-ALD：

产品名称	结构	末端基团	修饰基团	分子量	分子量分布
mPEG-PTS		硫代苯磺酸酯	SH	5k	≤1.06
20k	≤1.1
mPEG-ALD		丙醛	N端	5k	≤1.06
20k	≤1.1
mPEG -hydrazide		酰肼	羰基	5k	≤1.06
20k	≤1.1

3．在修饰化学中，某些情况下，分枝型的聚乙二醇比同样分子量的直链聚乙二醇结合在蛋白质上后具有更大的表观分子量，而且在一个连接位点上即可结合两条聚乙二醇链，减少了蛋白质失活的机会，因此在保护蛋白质防止蛋白质酶解、减小抗原性和免疫原性等方面更为有效，中心可提供的分枝型聚乙二醇为：

产品名称	结构	末端基团	修饰基团	分子量	分子量分布
分枝型		赖氨酸	NH2	4k	≤1.06
10k	≤1.1
40k	≤1.1
	赖氨酸琥珀酸酯	NH2	4k	≤1.06
10k	≤1.1
40k	≤1.1

利用工程中心制备的各修饰剂，对多种蛋白及抗癌药进行了化学修饰实验，均获得的良好的修饰效果：

分枝型PEG修饰G-CSF 、直链型PEG修饰G-CSF

及未修饰G-CSF 的药代动力学比较，分枝型PEG

修饰产物半衰期可提高5倍以上。

PEG-PTS修饰G-CSF的HEC检测，证明其

具有高的修饰选择性，且活性保持60%以上

mPEG-hydrazide修饰doxorubicin及未

修饰doxorubicin的药代动力学比较，半衰期

提高近10倍

不同分子量PEG-ALD修饰rh-ngEpo及未修饰

rh-ngEpo药代动力学比较（PEG修饰可将

rh-ngEpo的AUC提高了9-13倍，半衰期

提高14-32倍）

二、聚乙二醇交联剂

同时，聚乙二醇由于具有良好的两相溶解能力和生物相容性，因此具有两个不同官能团的异端基双官能团聚乙二醇作为大分子偶联剂也已被广泛应用于各种大分子交联和材料的表面修饰并获得良好效果。国家生化工程技术中心目前已开发的异端基双官能团聚乙二醇品种包括有：

产品名称	末端基团	偶联基团	分子量	分子量分布
PTS-PEG -hydrazide	硫代苯磺酸酯酰肼	巯基羰基	2k	≤1.05
3.5k	≤1.05
5k	≤1.05
7.5k	≤1.1
PTS-PEG -COOH	硫代苯磺酸酯羧基	巯基氨基	2k	≤1.05
3.5k	≤1.05
5k	≤1.05
7.5k	≤1.1
NH2-PEG -COOH	氨基羧基	羰基氨基	2k	≤1.05
3.5k	≤1.05
5k	≤1.05
7.5k	≤1.1
PTS-PEG -SCM	硫代苯磺酸酯琥珀酰亚胺乙酸酯	巯基氨基	2k	≤1.05
3.5k	≤1.05
5k	≤1.05
7.5k	≤1.1

三、聚乙二醇中间体

带活性官能团的聚乙二醇可作为各种修饰剂、偶联剂的关键衍生物，用于更多新型聚乙二醇化合物的制备。目前我们可提供的聚乙二醇中间体包括有mPEG-COOH、mPEG-NH2和mPEG-Br：

产品名称	末端基团	分子量	分子量分布
mPEG-CH₂-COOH	羧基	2k	≤1.05
4k	≤1.06
5k	≤1.06
20k	≤1.1
mPEG-CH₂-CH₂-NH₂	氨基	2k	≤1.05
4k	≤1.06
5k	≤1.06
20k	≤1.1
mPEG-CH₂-CH₂-Br	溴	2k	≤1.05
4k	≤1.06
5k	≤1.06
20k	≤1.1

四、聚乙二醇化合物的分离及分析检测

聚乙二醇化合物的纯度及活化度一直是用户所关心的问题。由于反应前后反应原料、产物及副产物在分子量、溶解度、极性及其它物理化学性能方面基本没有太大的差异，因此副产物的去除和衍生基团含量的准确检测一直是困难的，同时也是高分子化学中一个具有挑战性的难题。国家生化工程技术研究中心（北京）通过多年的实验工作，对产品建立了系统分离纯化手段和分析检测方法，主要包括有核磁共振（NMR）、飞行时间质谱（MALDI-ToF MS）、凝胶渗透色谱（GPC）、液相色谱（HPLC）、红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）、化学滴定/显色和离子交换色谱、反相制备色谱和凝胶制备色谱等。通过这些手段，本中心可保证提供的产品纯度均与COA相吻合，并可针对各客户的要求提供具体检测数据。
中心提供的PEG产品除了可以用于药物分子修饰或者交联外，还可用于诸多其他领域，例如：制备带有生物活性化合物的配体，多肽合成载体，高分子接枝化合物，新型材料的聚乙二醇涂层及修饰功能化等。中心的产品已经获得清华大学、生化工程国家重点实验室、华南理工大学、华南师范大学、四川大学及多家企业用户的广泛应用。

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聚聚乙二醇修饰剂（PEG修饰剂）及其他衍生物

周锦帆