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孟安明院士信号机制最新研究成果

2016.7.07

　　枯氏囊泡(KV)是硬骨鱼类中所谓的左右组织者。KV是由背侧先驱细胞(DFCs)形成的，并且能够生成不对称的信号，用于打破胚胎的对称性。但是，DFCs或KV细胞是如何被阻止与相邻细胞混合在一起的，目前还不明确。

　　6月10日，《Development》在线刊登了清华大学孟安明院士带领的一项研究成果，题为“Eph-ephrin signaling maintains the boundary of dorsal forerunner cell cluster during morphogenesis of the zebrafish embryonic left-right organizer”。这些研究结果揭示了Eph/ephrin信号对于维持DFCs边界和KV边界用以正常左右不对称发育，所起的重要作用。点击阅读孟安明院士的相关研究：清华孟安明院士最新文章揭示重要信号机制；清华孟安明院士Nature子刊揭示细胞信号新机制；孟安明院士《JBC》发表发育学新成果。

　　在大多数脊椎动物中，胚胎最初是沿着未来的身体中线对称发育。在原肠胚形成后，一群上皮细胞——这可能会形成一个独特的瞬态器官/组织称为左右 (LR)组织者，可发育成能动的纤毛。这些纤毛的旋转会产生左方的流体流动，从而导致对一侧面到左边的释放。对一侧面的线索可激活左侧的效应基因在左边侧板中胚层中（LPM）表达，以调节不对称器官的形成。

　　在斑马鱼中，用于产生对一侧面线索的纤毛LR组织者是枯氏囊泡(KV)——一个球形结构。 KV祖细胞是背侧先驱细胞(DFCs)，晚于背侧边缘的背轴向中胚层祖细胞，在原胚肠形成开始时两侧是中内胚层祖细胞。在原肠胚形成过程中，轴向中胚层祖细胞渐开线进入深层，并居先迁移，外侧mesendodermal祖细胞也渐开线，但随后向内侧迁移。相比之下，DFCs并不渐开线，相反，它们总是在一起，位于背部胚盘边缘的前沿，并在原肠胚形成过程中作为一个集体具有植物极性的进行移动。一种惊人的现象是，DFCs及其邻近非DFC从来不与两种积极迁移的细胞类型进行混合。维持DFCs集群与外面细胞之间边界的机制，仍然是未知的。

　　分选具有不同命运的细胞、分离细胞群、确立和维持胚胎发育过程中的组织边界，可能是通过不同机制完成的，包括特异的细胞粘附、界面张力和排斥/接触抑制。值得注意的是，Eph-ephrin信号系统可调节细胞间接触和排斥。Eph蛋白是一个大的跨膜受体酪氨酸激酶家族，它们的配体是也能固定在细胞表面的ephrin蛋白。当一个表达ephrin的细胞与一个表达Eph的细胞相接触时，它们的胞外结构域就联系起来形成复合物，并且随后在细胞接触面和细胞内发生的分子事件，可改变细胞膜结构和细胞行为。

　　有研究发现，Eph-ephrin对于控制组织的边界形成起着重要的作用。例如，Eph-ephrin相互作用可能调节神经元轴突迁移的指导、眼区的形成、血管和淋巴管的形成、细菌层的分离以及体节和后脑片段的形成。然而，ephrin-Eph互动系统是否以及如何调节器官的偏侧化，仍然还是未知的。

　　在这项研究中，研究人员表明，在斑马鱼原肠胚形成过程中，Eph受体基因ephb4b在DFCs中是高度表达的，而ephrin配体基因——包括 efnb2b，是在DFCs集群旁边的细胞中表达的。ephb4b敲除或突变以及efnb2b敲除，可导致DFCs的散布。DFCs经常动态地形成片状伪足样、水泡样和丝状伪足样的界面膜突起，在原肠胚形成过程中，这些突起企图入侵，但由相邻的非DFC细胞反弹回来。

　　然而，一旦Eph-ephrin信号被抑制，DFCs和非DFC细胞之间的斥力就会减弱或丢失，从而使DFCs迁移离开。在原肠胚形成过程中，通过激活RhoA 活动的Ephb4b / efnb2b信号，可介导DFCs和邻近细胞之间的接触和斥力，从而阻止不同细胞群的混合。因此，这些研究结果发现了Eph/ephrin信号对于维持 DFCs边界和KV边界以正常左右不对称发育，所起的一个重要作用。

研究成果信号机制孟安明院士

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周锦帆