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Cell子刊：代谢组揭示琥珀酸在肿瘤微环境中扮演的关键角色

中科新生命蛋白代谢多组学

2020.12.30

肿瘤细胞会通过对肿瘤微环境中免疫细胞的影响，打造适合癌细胞增殖的环境。巨噬细胞作为肿瘤微环境中的主要细胞群，经常被激活极化以促进肿瘤的进展和转移。台湾国卫院郭呈钦副研究员，吴京颖博士后研究员和黄才旺医师及许育瑞医师团队等在Molecular Cell上合作发表题为“Cancer-Derived Succinate Promotes Macrophage Polarization and Cancer Metastasis via Succinate Receptor”的研究论文。

该研究以比较代谢组学为研究工具，发现癌细胞通过向微环境中释放琥珀酸，活化琥珀酸受体SUCNR1，可以将巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），从而促进肿瘤生长与转移。进一步的临床研究发现，非小细胞肺癌患者血液中琥珀酸浓度显著高于正常人，且与肿瘤发展高度正相关。该研究揭示了琥珀酸在肿瘤微环境中促进肿瘤增殖转移的机制，且在临床非小细胞肺癌患者的血液样本中得到证实，可以为血液琥珀酸在非小细胞肺癌中的诊断与预防应用提供参考，为癌症的临床治疗提供方向。

研究材料：

肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等不同癌细胞株的培养上清样本；小鼠肿瘤组织；非小细胞肺癌患者与健康对照的血液样本

技术方法：

代谢组学分析，琥珀酸测定试剂盒等

实验路线图：

研究结果

癌细胞释放可溶性因子促进巨噬细胞极化

研究者用从肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等不同癌细胞系收集的条件培养基培养小鼠腹腔巨噬细胞，并分析TAM标记精氨酸酶1 (ARG1)的表达，发现癌细胞通过释放可溶性因子促进巨噬细胞极化。进一步的对培养基进行分级分析，发现大于3kDa的蛋白多肽组分不具有促极化能力，小分子部分保持该能力。代谢组学分析得到琥珀酸、乳酸和柠檬酸等差异代谢物，其中琥珀酸在多种癌细胞培养液以及小鼠肿瘤组织中存在。

肿瘤条件培养基中的可溶性因子诱导巨噬细胞极化

癌细胞来源的琥珀酸诱导巨噬细胞极化

LLC-CM对ARG1的上调被抗琥珀酸抗体抑制；琥珀酸剂量依赖性增加ARG1蛋白的表达等结果，证实了癌细胞来源的琥珀酸诱导巨噬细胞极化。同基因小鼠模型注射琥珀酸的实验结果也支持这一观点。

琥珀酸促进巨噬细胞极化成TAM

琥珀酸通过SUCNR1信号促进巨噬细胞极化

与肿瘤转移

琥珀酸与SUCNR1的结合可以激活MAPK等信号通路，增加细胞内钙和前列腺素E2的含量。稳定转染SUCNR1 shRNA和SUCNR1中和抗体处理等实验证实琥珀酸对巨噬细胞的极化诱导以及对癌细胞迁移和侵袭的诱导需要经由SUCNR1介导。

肿瘤分泌的琥珀酸通过SUCNR1信号促进肿瘤转移

琥珀酸通过PI3K/AKT和HIF-1α信号通路促进

巨噬细胞极化与肿瘤转移

MAPK、PI3K/AKT和AMPK介导的HIF-1α上调在巨噬细胞激活和癌症进展中起着关键作用，因此作者进一步研究琥珀酸的作用是否可能通过这些信号分子介导。研究发现，琥珀酸以SUCNR1依赖的方式诱导HIF-1α的表达，进而促进癌细胞的迁移和侵袭。HIF-1α特异性抑制剂处理的结果表明，该抑制剂以剂量依赖的方式抑制琥珀酸介导的肿瘤细胞迁移。在巨噬细胞中的研究也发现SUCNR1与PI3K/AKT和HIF-1α信号通路在琥珀酸介导的巨噬细胞的极化中起重要作用。

琥珀酸诱导的巨噬细胞极化是通过HIF-1α介导的

SUCNR1在人肺癌中表达升高，血清琥珀酸

也可以作为一种潜在的肺癌生物标志物

为了验证该研究的临床意义，作者对213例肺癌组织和78例无肿瘤肺组织进行SUCNR1的表达分析，发现mRNA水平上SUCNR1在癌组织中显著高于正常值。对临床21名健康受试者和97名非小细胞肺癌的血清琥珀酸进行测量，发现肺癌患者琥珀酸浓度显著高于健康受试者，AUROC曲线显示其具有较高的鉴别能力，可以作为生物标志物。

血清琥珀酸与肿瘤SUCNR1在NSCLC中的临床意义

小编总结

本文对琥珀酸在肿瘤微环境中的关键角色进行了研究：首先，通过代谢组学方法，发现癌细胞分泌琥珀酸进入细胞外环境，增加巨噬细胞迁移并介导TAM极化；此外，在小鼠模型中证实琥珀酸可诱导癌细胞EMT，增强癌细胞迁移；进一步的机制解析发现琥珀酸通过SUCNR1发挥作用，并经由PI3K/HIF-1α途径传递信号。本研究突出了琥珀酸在癌症微环境中的重要作用，并提示琥珀酸作为单一代谢物，可能是癌症预防与治疗的有价值的靶点，为非小细胞肺癌利用血清琥珀酸进行诊断和对癌症基于琥珀酸的转移预防提供了方向。

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Cell子刊：代谢组揭示琥珀酸在肿瘤微环境中扮演的关键角色

周锦帆