中国医学科学院蛋白质组学大会报告集锦

2011-11-25 16:05 来源: 分析测试百科
收藏到BLOG

  2011年11月17日,第一届蛋白质组学研讨会在中国医学科学院基础医学研究所成功召开,研讨会邀请了程书钧院士、徐平研究员等 8位国内蛋白质组学及疾病研究领域著名的学者,做了关于蛋白质组学和生物医学相关的精彩报告。学者们综述了在肿瘤、癌症相关的蛋白质组学研究方面的进展;从基因到蛋白质组研究的各种方法学进展;提出了蛋白质组学从研究走向应用的挑战;并介绍了自己的研究思路和成果。每位报告人的报告都精彩并且精练,给与会者提供了充分的提问时间,整个研讨会满溢浓郁的学术气氛。分析测试百科网记者特摘报告精彩内容以飨网友。   

肿廇-分子网络疾病与蛋白质组研究思考

   研讨会上的首个报告是中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所的程书钧院士的《肿廇-分子网络疾病与蛋白质组研究思考》。程院士从事肿瘤研究近五十年,是我国著名的肿瘤学专家。在研讨会上程院士为大家介绍了国内外关于肿瘤的最新进展。

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所 程书钧院士

  肿瘤研究历史

   早在一百年前,人们认为肿瘤就是染色体问题。1960年,发现第一个急性粒细胞-白血病,这是首次发现的与一特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。

   1976年Varmus和Bishop发现了第一个细胞癌基因c-src,证实肉瘤病毒中含有致癌基因,被命名为病毒瘤基因(Virus-oncogene V-one)。

   1982年,Weinberg等从人膀胱癌细胞中分离了细胞癌基因H-ras基因,是第一个C-onc。

   1987年,视网膜母细胞瘤基因1(Retinoblastomal,RBl)成为人类第一个分离克隆的抑癌基因。

   2006年,完成第一个人类肿瘤(乳腺癌和大肠癌)全外显子测序。

   2008年,完成第一个人类肿瘤(急性髓细胞白血病)全基因组测序。

   此后,关于肿瘤高通量基因组的研究多了起来,现在几乎所有常见肿瘤(数量上有限制)的基因组测序都在重要的杂志上发表。目前中国的基因组的研究也开始热起来。

   下面程教授为大家介绍了一篇2007年发表在Science上的有代表性的文章。 在这篇文章中研究了结直肠癌和乳腺癌,在乳腺癌标本中发现1,137个基因突变,大肠癌标本中发现848个基因突变。研究结果表明,两个个体肿瘤之间突变基因重复的很少。同时还提出了这样一个观点:从全外显子测序可以看出真正突变率高于5%的基因突变在所有标本中是比较少的。这个观点知道今天为止依然是非常重要的。

  肿瘤——分子网络疾病

  发育和肿瘤

   早在1858年,Rudolf Virchow就提出肿瘤“与胚胎发育遵循同样的调控规律”,之后陆续有学者提出肿瘤在某些方面非常类似于发育中的胚胎,如显微镜下,肿瘤与胚胎均呈现组织未分化状态,恶性细胞运动性增强,具有向局部周围组织浸润和远处转移的能力,而这一能力是胚胎时期组织发生必需的;在分子水平,胚胎和肿瘤中具有一些相同的发挥重要作用的转录因子和信号传导分子等。

   程教授也介绍了自己近年来的在胚胎发育和肺癌癌变基因组表达等方面的研究工作,针对肺发育和肺癌的研究获得了一些重要的信息:胚胎发育相关基因可以预测多个部位的肿瘤。肿瘤的发生、发展不仅取决于部位,还可能取决于其发育的基因记忆(gene memory)。程教授还提到雌激素,雌激素不仅和乳腺癌的发生、治疗有着密切的关系,还与肺腺癌的发生、治疗有着密切的关系。有文献报道(Cancer 2011年1月24日在线版),抗雌激素治疗可能降低肺癌死亡风险。

   与肿瘤的发生、发展密切相关的两个过程是:细胞的生长及分化。正常细胞分化到某个阶段就停止生长,而肿瘤细胞则不能分化到此阶段,从而无限制生长,这种分化异常是多个分化相关基因相互作用的结果,因此肿瘤是非常典型的多基因分子网络异常性疾病。

  分子网络调控异常疾病

  一种基因能治疗肿瘤?

  一种药物能否治好晚期肿瘤?

  单一生物标志能否准确预测肿瘤愈后?

   从分子网络角度讲,很难。

   不仅仅是肿瘤,任何重大的、和基因相关的疾病,都与基因的分子网络异常改变相关。其发生发展以及治疗,都是多个基因相互作用的结果。任何一个基因要发挥作用,都离不开与其他基因之间的相互作用和调控。程教授提到,最近有四篇发表在《细胞》上的文章,专门讲到了messenger RNAs、转录假基因、long non-coding RNAs之间的相互交流会影响到microRNA的很多方面。即使现在很多调控的机制还是没有弄清楚,这也算是重要的进步。任何人想从单一基因回答问题都很难,核心的问题是任何一个单一的改变都会影响调控机制。

  未来肿瘤早诊

   程教授表示,肿瘤越到晚期,分子网络的改变就越复杂,肿瘤细胞的变异能力也越大,治疗的难度也越大。因此,早期诊断显得尤为重要。

   未来肿瘤早诊研究趋势:分析影像学和体液中肿瘤分子标志谱。在这里,程教授主要针对后者做了较为详细的讲解。体液中蕴含丰富的宝藏,对肿瘤以及其他疾病非常重要。但却面临低丰度的问题。如在人类血浆蛋白质组中:22种高丰度蛋白(如白蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白和脂蛋白)构成了99%的血浆组分,因此血浆中蕴含丰富的生物信息。但各种重要的蛋白标志物在血浆中的含量不足1%。这不足1%的部分功能最强大,同时也是最难发现的。

肿瘤诊断技术平台

   程教授介绍了一个技术平台,通过该技术平台获得的五种实体瘤(肺癌、肝癌、喉癌、卵巢癌以及胰腺癌)游离蛋白质组的比较,得到了目前最大的体液中肿瘤相关游离蛋白数据库。

   目前,检测到肺癌相关游离(分泌)蛋白已有600多种。通过对肺癌患者血浆的检测分析,已经鉴定出11种蛋白,8种明显差异(增高或降低,如MMP1、Fascin、CD98、SC、14-3-3-eta、-sigma、-beta、LAMC2),其中有7种未见在血浆中被检出的报道。

   在回顾性研究中,通过Telass分析系统,我们发现CD98 、lFascin、PIGR/SC、14-3-3-eta组合指标判别肺癌病人的吻合率达到86.2%,敏感性和特异性分别为95.56%和76.92%,超过所选择蛋白中任何一个单独标志物的敏感性和特异性(85.79%和53.13%)。

   此项结果也暗示了该多种标志物联合检测体系可能在肺癌的辅助诊断中起到积极作用。

  肿瘤防治的挑战

  预防:与病毒相关的宫颈癌、肝癌将首先被控制。

  控制癌前病变:不断减少肿瘤发生

  晚期肿瘤的多靶点综合治疗,单靶点的靶向药物已经面临临床耐药的挑战。

  从治疗病人的肿瘤到治疗带肿瘤的病人

  带瘤生存是一个重要的研究课题。要重视肿瘤患者宿主因素的研究和评价(免疫功能)。加强宿主抑制肿瘤的能力,而不是仅仅只考虑直接杀死肿瘤的办法。这可能代表了未来一种肿瘤治疗的新战略。

  分子网路整体概念(protein-protein interaction)将在未来肿瘤治疗中发挥重要的作用。

  未来肿瘤研究中关键科学因素

  1、临床肿瘤研究,符合临床客观规律的肿瘤资源库。(把随诊作为医院核心建设之一)

  2、高通量、快速分析基因、蛋白质及细胞结构与功能的先进技术平台。

  3、能进行综合研究的现代生物信息分析系统。


Is Current Technology Ready for Complete Proteomics Study?

  北京蛋白质组学研究中心的徐平研究员在研讨会上做了题为《Is Current Technology Ready for Complete Proteomics Study? 》的精彩报告。

北京蛋白质组学研究中心 徐平 研究员

   徐平研究员从研究背景、蛋白质组学面临的挑战、目前的一些成果以及关于酵母蛋白质组的研究等方面介绍了他的研究工作。

   徐研究员认为蛋白质组学研究的主要有三个方面——系统的鉴定、定量、以及在此基础上对它们的生物功能有个系统的研究。从系统的角度来说,蛋白质组学尽管是个新的学科,但科学家已经做了非常多的努力。蛋白质组是非常复杂的,一个基因可能是对应多个RNA,由此产生多个蛋白质,即使同一个蛋白目前也已知有两百多种翻译后修饰的形式,翻译后修饰才有可能引导它们非常重要的功能。这些组成了一个蛋白质组种类的复杂多样性。蛋白质的另外一个复杂性体现在它的基因不一样。可能是几个、几十个、成千上万个。这就构成了非常宽泛的复杂的样品体系。目前还没有任何一个单一的技术来实现全部的覆盖。

   随后,徐研究员回顾了蛋白质组学研究路线以及获得的重要成就。

   最后,徐研究员对他的工作做了总结:

  1、、获得酵母蛋白质组全覆盖率质谱图的技术已经开发出来,并且其在不同种类间的成功率是相似的。

  2、一个LC-MS反应可鉴别出5746个酵母基因,可覆盖85%的注释基因和93%的表达基因。

  3、蛋白质组学研究为新基因的探索提供了有力的工具。

  4、可用于筛选特定的肽链结构的定量蛋白质组学平台已经被开发出来。


MicroRNA meets proteomics

  中国医学科学院基础医学研究所的彭小忠研究员在本次研讨会上做了题为《MicroRNA meets proteomics》的精彩报告。

  中国医学科学院基础医学研究所  彭小忠研究员

  彭研究员介绍了他们实验室的主要方向——神经系统发育及其相关疾病的分子机制。

  脑胶质瘤(胶质母细胞瘤)的主要特点:

  1、恶性胶质瘤是最常见和最致命的的脑肿瘤

  2、高发病率和死亡率

  3、男性患者多于女性

  4、两峰:30 -40年岁;约10年

   目前对于脑胶质瘤有个比较尴尬的问题就是它的界定,是肿瘤还是脑神经疾病?接下来,彭研究员针对这个问题,介绍了脑胶质瘤的分子变化、microRNA的生物合成及其功能、人脑胶质瘤样本中microRNA表达的微阵列分析等。

   microRNA是一类长度为19-25个核苷酸的非编码小分子RNA,可导致靶标mRNA降解或转录后翻译抑制。有研究表明,microRNA可通过调整靶向基因参与的信号通路,调节肿瘤的形成和发展,可起到类似于癌基因或抑制癌基因的功能。多种类型的microRNA在胶质瘤细胞中都有表达。

   彭研究员课题组研究发现,E2F3a作为一种调节细胞周期转录因子,其靶点位于3'UTER。microRNA-128通过靶向作用于E2F3a,3'UTER抑制脑胶质瘤细胞增殖。