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房颤患者如何调整华法林的剂量？

2021.9.03

华法林是心血管系统疾病需要抗凝时经常使用、也是最重要抗凝药物之一，如何用好华法林直接影响治疗效果及患者的预后。在临床经常遇到服用华法林的患者在合并使用其他药物后导致INR升高或皮下瘀斑、牙龈出血等，虽然不是脑出血、腹腔出血等严重问题，但须注意许多药物均会增强或减弱华法林的作用，导致抗凝不足致血栓形成或抗凝过量致出血倾向，因此用华法林的患者如合用其他药物时还需勤查INR.

抗凝治疗是减少房颤卒中并发症最重要的措施。在新型抗凝药物问世前，华法林是长期抗凝治疗唯一的选择。但是，由于华法林的作用机制和药理学特点决定了华法林剂量存在较大的个体差异、需要常规监测国际标准化比值（INR）、容易出现药物和食物的相互作用等，上述众多原因导致服用华法林的患者经常需要调整剂量。非瓣膜病房颤患者大多是老年人，为了确保疗效和安全性，房颤患者华法林剂量的选择和调整应该更加谨慎。

    心房颤动（房颤）患者死亡最主要的原因是缺血性脑卒中，心源性血栓所致的脑卒中30天死亡率为24%,存活者致残率高。抗凝治疗是房颤治疗策略中重要的一环，在新型抗凝药物问世前，华法林是长期抗凝治疗唯一的选择。然而医疗实践中华法林的作用机制和药理学特点决定了华法林剂量存在较大的个体差异、需要常规监测国际标准化比值（INR）、容易出现药物和食物的相互作用等，上述众多原因导致服用华法林的患者经常需要调整剂量。非瓣膜病房颤患者大多是老年人，为了确保疗效和安全性，房颤患者华法林剂量的选择和调整应该更加谨慎。

    1 华法林的作用机制特点

    华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血药浓度达峰值，半衰期为36——42 h,在肝脏代谢。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用，上述过程参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化。但是，华法林只能等到体内的已活化凝血因子大部分代谢后才能显现其抗凝作用，因此，给药后华法林出现抗凝作用较慢，此时测定的 INR不能反应华法林在稳态时的抗凝作用。

    2 哪些因素影响华法林的剂量？

    华法林的量效关系受遗传和环境因素的影响。

    2.1 遗传因素    达到同一INR水平，白种人和中国人需要的华法林剂量明显不同。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P4502C9和维生素K还原酶复合体亚单位 1（VKORC1）某些位点的多态性与华法林剂量相关。此外，先天性华法林抵抗的患者需要高出平均5——20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。

    2.2 环境因素    药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药效，因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR.与华法林相互作用的药物种类非常多，通常药物说明书中都会提到，服用前需注意核查。饮食中摄入的维生素K（主要是绿叶蔬菜）是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入，发生明显变化时应该加强监测。避免与非甾体抗炎类药物同时服用，与抗血小板药物同时服用时出血风险明显增加。

    影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。

    由于华法林的作用机制和药理学特点决定了华法林剂量存在较大的个体差异、需要常规监测国际标准化比值（INR）、容易出现药物和食物的相互作用等，上述众多原因导致服用华法林的患者经常需要调整剂量。

    3 INR监测与剂量调整

    3.1 初始给药    随华法林剂量不同大约口服2——7天后出现抗凝作用。中国人房颤的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg.抗凝不紧急时（如慢性房颤）可以门诊用药，为保证安全性，不建议采用欧美指南建议的负荷剂量给药方法。建议中国人的初始剂量为1——3 mg,通常在2——4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。

    如果需要快速抗凝治疗，需要普通肝素或低分子肝素与华法林联合应用5天以上，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子量肝素。某些情况下需要这种“桥接”治疗，如房颤复律和导管消融围术期。

    3.2 剂量调整    治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。当连续测得的INR位于目标范围之外时再开始调整剂量，仅一次升高或降低可以不急着改变剂量。由于国内华法林的剂量一般在2.5——5 mg,而华法林半衰期较长，剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的 5%——20%,调整剂量后注意加强监测。如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5,可不必调整剂量，1——2周重复测定INR.

    4 个体化选择华法林剂量：基因检测

    国内已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化，主要是P4502C9和VKORC1.美国食品和药品监督管理局建议通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。然而，基因多态性只能解释30%——60%的华法林个体差异。因此，还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能和合并用药等因素来选择合适的剂量。目前，国外指南还未推荐对所有服用华法林的患者进行常规基因检测来决定剂量。

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周锦帆