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Cell Reports: Foxo1通过PRDM1抑制淋巴瓣的形成和维持

2021.12.15

　　淋巴管通过收集淋巴管和胸腔导管向血液循环中排出外周间质液体。由于淋巴流动缓慢，收集淋巴管有管腔内阀门以防止淋巴回流。已有几篇报道研究了促进左心室形成的分子机制，但其被抑制的方式尚不完全清楚。

　　尽管许多先前的研究已经揭示了LV形成的分子机制，但仍有两个主要挑战有待解决：LV形成是否受到负调控，以及OSS如何触发LV特异性基因的增加。与本研究的观察一致，最近的一项研究也报道了通过抑制LV特异性基因，Foxo1基因的缺失增加了肠系膜LV。

　　此外，作者还确定了PRDM1作为LV特异性基因下游抑制因子的作用。作者发现，OSS触发的Akt激活导致FOXO1移位到细胞质中，从而通过PRDM1下调LV特异性基因的表达。在未接触OSS的区域，FOXO1定位于细胞核，LV特异性基因的表达受到抑制。

　　PRDM1/Blimp1是一种广为人知的转录抑制因子，是浆细胞分化的主要调节因子。在本研究中，作者鉴定了PRDM1在晶状体上皮细胞中的表达及其在抑制LV形成中的关键作用。先前仔细的组织学研究表明，PRDM1在发育期的表达具有很强的动态性和时空限制性。这些特征可能部分解释了为什么很难发现内皮细胞，尤其是晶状体上皮细胞中Prdm1缺乏引起的异常。

　　作者先前报道，趋化因子受体CXCR4表达于皮肤毛细淋巴管，在FOXO1下游的皮肤淋巴管生成中起关键作用。然而，CXCR4对左心室的发育不太可能是重要的，因为在收集包括左心室在内的淋巴管时不能检测到CXCR4。本研究报道了CXCR4的表达受时空调控，并且特异性地局限于生长中的毛细血管。

　　FOXC2是LV发展最成熟的推动者之一。本研究发现，FOXO1抑制LECs左心室形成和维持的同时伴有FOXC2的减少。这些结果表明，Foxo1-CA-小鼠与Foxc2-KO小鼠一样过表达。然而，与Foxc2突变体不同的是，Foxo1-CA过表达没有表现出NFATC1表达的改变或平滑肌细胞覆盖率受损。

　　在本研究中，尽管左心室严重丢失，在Foxo1CAiLEC小鼠中没有检测到与淋巴循环缺陷相关的大体异常，如乳糜性腹水。Kanady等人观察到Cx37-KO小鼠的肠系膜左心室减少。这些结果与Foxo1CAiLEC幼鼠没有明显的大体异常一致，Cx37的表达明显减少，Cx43的表达没有减少。需要进一步的分析才能理解左心室丢失和缺乏大体异常之间的联系。