妊娠期及产褥期D-二聚体参考区间
译者单位：浙江大学医学院附属妇产科医院
原文：Min Wang, Shiming Lu ⁎, Shuai Li, et al. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer. Clin Chim Acta. (2013)
1、介绍
孕妇在妊娠期间凝血系统变化巨大，这种血液高凝状态伴随着发生深静脉血栓和产科DIC的风险，使孕妇在分娩过程中面临出血的高危情况。血浆D-二聚体是交联纤维蛋白特异性降解产物，是血浆凝血和/或纤维蛋白溶解激活标志物。对非妊娠人群的深静脉血栓和DIC发生，D-二聚体已经被证明是一种快速、有效、无创的早期筛查指标。深静脉血栓在妊娠妇女的发病率为0.76-1.72/1000，约为非孕妇女的四倍。严重的出血是产科DIC的高危因素，可能对妊娠及产后带来生命风险。
尽管许多研究表明，D-二聚体的检测有助于诊断和预测发生深静脉血栓和DIC等疾病，并可能对妊娠期及产褥的监测有帮助。但目前尚不清楚D-二聚体参考范围的种族差异性，而且目前D-二聚体的参考范围是基于非妊娠人群的，对于妊娠人群尚不可用。到目前为止，也没有针对于中国汉族孕妇孕期D-二聚体的正常参考范围设定，故本研究目的为探讨中国人群孕期D-二聚体的参考范围。
2、材料和方法
2.1 人群一般资料
本研究收集浙江大学医学院附属妇产科医院2009年3月至2011年8月期间分娩的孕妇数据，研究经医院伦理委员会批准，研究者均签署知情同意书。总人群数为2465例健康女性，年龄从18-41岁，随机分组：80名非孕妇女（对照组）；1343例单胎孕妇组（妊娠组）；1042例产后组（产后组）。对照组排除标准为：年龄小于18岁或大于41岁，个人史或家族史有血栓栓塞性疾病或出血性疾病病史者；肝、肾、甲状腺疾病史；风湿病；高血压；糖尿病；恶性肿瘤；静脉曲张；1月内有外科手术史；近期严重感染史；近期药物影响（口服避孕药、肝素、维生素K拮抗剂）等。排除上述情况，正常月经周期的非孕妇女作为对照组研究。见表1.
妊娠组的排除标准为：对照组排除的所有条件；多胎；流产病史；妊娠期并发症；妊娠期高血压；妊娠期糖尿病等。妊娠组根据胎龄分为三个亚组：孕早期组（孕周≤13+6周，203例）；孕中期组（孕周为14+0周到27+6周，401例）；孕晚期组（孕周为28+0周到41+6周，739例）。
产后组排除标准：对照组与妊娠组的所有条件；产时和产后出血；羊水栓塞；产后DIC；产后严重感染；早产或过期产（小于37周或大于42周）；巨大儿（大于4000g）或低出生体重儿（小于2500g）等。产后组按照分娩方式分为两个亚组：剖宫产组506例，剖宫产指证为头盆不称、臀位、胎儿窘迫、疤痕子宫、羊水过少等；阴道分娩组536例均为阴道分娩。
我们还对临床已经确诊或高度怀疑为深静脉血栓的妇女进行了数据收集与对比参照。
2.2 D-二聚体的浓度测量
标本采集：抽取受检者静脉血放至含3.2%枸橼酸钠（109mmol/L）的真空抗凝管，按9：1的比例做抗凝处理后在室温下用离心机以3000r/min速度离心10min中后取血浆待测，仪器和试剂法国STAGO STA-R全自动立式血凝分析仪，试剂由法国STAGO公司原装进口。测定方法免疫比浊法。余略。
2.3 统计分析
采用SPSS 16统计分析软件进行统计学分析，计量资料用t检验，结果以均数±标准差表示。偏态分布配对资料采用配对比较的秩和检验（Wilcoxon Signed Ranks Test）、偏态分布多组之间比较采用多个独立样本比较的秩和检验。P<0.05有统计学差异。余略。
3、结果
3.1 D-二聚体妊娠期的参考价值
对照组（非妊娠组）D-二聚体浓度的95%百分位数为 0.56mg/l，孕期D-二聚体浓度逐渐升高，孕周与D-二聚体浓度高度正相关。（RS=0.70，P<0.001）。见表2.
血浆D-二聚体浓度在孕早期和孕中期相对稳定升高，在孕晚期继续升高。在孕早期组，14.78%的孕妇血浆D-二聚体水平超过0.5mg/l，在孕中期组和孕晚期组，超过0.5mg/l的人群分别为70.82%和95.94%。各孕周组血浆D-二聚体浓度间存在统计学差异（P<0.05）。见表3.
3.2 D-二聚体在产褥期的参考价值
产后组按照分娩方式分为两组。在阴道分娩组，435例自然阴道分娩，101例进行了器械助产。剖宫产组中，302例为择期剖宫产，204例进行了急诊剖宫产术。择期剖宫产的指证为臀位、头盆不称、羊水过少、疤痕子宫。急诊剖宫产指证为：胎儿窘迫和难产。每个产妇产后3天均进行了D二聚体的检测。
在我们的研究中，产后组产妇D二聚体水平在分娩期仍继续增高，到产后第一天达到高峰，然后开始下降，至产后42天左右恢复至非孕水平。阴道分娩组产后D二聚体水平的95%百分位数为第一天7.4mg/l，第二天3.4mg/l，第三天2.11mg/l，产后42天为0.85mg/l。剖宫产组产后D二聚体水平的95%百分位数为第一天10.46mg/l，第二天3.79mg/l，第三天2.98mg/l，产后42天为1.03mg/l。具体见表4。对个体观察发现，产后第一天血浆D二聚体的变化是最显著的。
剖宫产组产后第二天及第三天的D二聚体的浓度显著高于阴道分娩组（P<0.05和P<0.001），大多数产后第三天的血浆D二聚体浓度大于0.5mg/l，在产后42天左右降低至一定水平。见表5。与自然分娩比较，器械助产的产妇产后第一天和第二天的血浆D二聚体水平显著升高。而择期剖宫产与急诊剖宫产的产妇产后D二聚体水平无显著性差异。我们也对临床高度怀疑或诊断深静脉血栓的2例产妇进行了D二聚体监测，发现这两例发生深静脉血栓的产妇血浆D二聚体水平显著升高。见表6。这两例深静脉血栓在产后第三天及第五天通过超声检查发现。积极的产后D二聚体检测有利于深静脉血栓未形成前的筛查。发生深静脉血栓产妇的血浆D二聚体浓度显著高于无并发症的产后组人群（P<0.05）。
4、讨论
很多学者研究妊娠期及产褥期的血浆D二聚体变化，但很少有人得出公认的临床参考数据。由于测量仪器和实验室不同导致D-聚体的测定数值及阈值范围也有待统一。而且这些研究人群都基于西方人种，这些参考区间也不适合于中国汉族孕产妇人群。
静脉血栓是孕产妇死亡率和发病率的高危因素，虽然血浆D二聚体阈值检测有助于发现非孕人群急性血栓栓塞形成，由于妊娠期随孕周增加血浆D二聚体有上升趋势，我们需要新的参考指标来发现及诊断妊娠不同时期血栓栓塞的发生。在研究中发现，在分娩期产妇血浆D二聚体显著升高，其后在产褥期快速下降，然而我们需要掌握妊娠不同时期血浆D二聚体的临界值。由于妊娠期病理和生理改变会影响相应的化验结果，所以确立妊娠期及产褥期的D二聚体正常参考范围是困难的。为确保参考区间的可靠性，适当的纳入和排除标准是必要的，在我们的研究中也参考了相应的指南。正如我们的预期，妊娠期随孕周增加血浆D二聚体浓度随之增加，在孕晚期浓度最高。孕早期血浆D二聚体浓度参考范围为0.66mg/l，孕中期为2.29mg/l，孕晚期为3.12mg/l。通过比较不同分娩方式的产后D二聚体浓度，发现产后第二天、第三天剖宫产分娩与阴道分娩的产妇D二聚体浓度均存在显著差异（P<0.05和P<0.001），因此对不同分娩方式产后D二聚体参考范围应有各自的参考范围。我们的研究还发现产后42天血浆D二聚体水平恢复至非孕状态。
我们研究发现D二聚体的浓度从孕晚期到产后第一天显著升高，而且产后第一天的浓度分布范围较宽，尤其是剖宫产术后的产妇，血浆D二聚体范围由0.1mg/l到20mg/l，这可能与分娩过程中发生的正常生理反应相关。我们随访了所有产后血浆D二聚体浓度大于10mg/l的正常产妇，发现这些产妇第二天的D二聚体水平大幅度下降，并在产后第三天下降到4mg/l左右，在这些产妇产后的观察中发现除了FIB的水平略高于参考区间外，没其他血液学参数异常。这些研究结果进一步证实产后高D二聚体水平可能与生理分娩过程相关。
通过对剖宫产术后发生深静脉血栓的2例产妇研究发现，动态观察D二聚体的浓度变化比绝对数值更重要。相对对照组术后血浆D二聚体浓度的下降，这2例产妇术后的血浆D二聚体浓度呈持续高浓度表现。虽然在妊娠期及产褥期的血浆D二聚体水平高于非孕妇女，但这些产妇产后的D二聚体水平在产后3天快速下降，如果产妇产后的D二聚体呈持续高浓度趋势，则需高度怀疑血栓栓塞性疾病的发生。
不同的实验室，不同的检测试剂会得到不同的参考范围。我们使用的检测方法为通过STA-R演化凝血分析仪进行的乳胶免疫比浊法，所以我们的研究与既往研究的血浆D二聚体参考范围有所不同。在参考范围的描述在上，有些学者采用的是2.5th-97.5th的百分位数法表示，我们用95%的百分位数值代表95%的可信参考区间。所以我们的研究是目前唯一通过STA-R演化凝血分析仪进行的乳胶免疫比浊法得到的中国汉族人群妊娠期和产褥期的血浆D二聚体浓度参考范围。
正如预期的结果，我们的研究发现以血浆D二聚体浓度为0.5mg/l的截断值用以排除妊娠期及产褥期的血栓栓塞性疾病是不可取的。基于上述研究，针对妊娠期及产褥期妇女的血栓栓塞性疾病的血浆D二聚体浓度的诊断阈值应有所上升调整。然而通过超声诊断为血栓栓塞性疾病的妇女是少数的，而对于已经诊断为血栓栓塞性疾病的妇女可以建立相关的诊断阈值模式，但这需要足够大样本量的血栓栓塞性患者的人群才能完成。这将是一个长期的、大样本的、可能非常昂贵的多中心研究。
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