白蛋白分泌、CYP3A4活性分析
原代人类肝细胞(PHH)体外培养模型人类肝脏功能,可以产生与真实体内药物代谢非常相似的代谢谱。而PHH培养是研究体外肝细胞生物学、肝功能和药物诱导肝毒性的金标准,但常规的2D水平 PHH培养由于受到去分化和肝特异性功能迅速丧失的限制,所以我们需要寻求一种更稳定的体外模型构建方法,从而能够真实反映体内肝脏结构及功能,并具有更好的有效培养时长。
研究PHH细胞球模型在长时间培养、白蛋白分泌、CYP3A4活性分析、包括是否可以维持肝细胞特异性功能如ATP合成等方面进行了综合分析,数据均表明其在长时间培养期间是稳定的。另外在第5、7、14和第21天的基因表达谱分析中,白蛋白和CYP3A4等肝细胞特异性基因的表达量均高于2D培养组。在此基础上,通过两种药物完成了药物诱导毒性的肝损伤模型建立和相关功能验证。
这些结果表明,PHH 3D模型系统是一种很有前途的体外肝功能评估体系作,为我们未来工作的一部分,研究项目正在积j引入非实质肝细胞如Kupffer细胞和从星型细胞构建3D模型,以评估和拓展各种肝脏疾病模型构建的可行性。
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