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试谈青年医师临床处理癫痫的困惑

2021.8.04

    癫痫（epilepsy）是一种由大脑神经元异常放电所引起的以短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。癫痫发作可表现为运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能异常。癫痫名词本身来自祖国医学的癫证和痫证概念的汇总，其治疗已经过了几百年甚至上千年的发展，已经有了一套完整的理论知识和处理原则，治疗癫痫的药物也在不断推陈出新。对于初涉癫痫的年轻神经科医师来说，正确诊断和确定发作类型的正确分类是进行合理药物治疗的前提，同时还需明确癫痫的病因、病损部位以及预后，显然是治疗者的诊疗原则科学性、个体化和艺术化的结合。但是，癫痫的临床症状较为复杂，不同的药物针对不同类型的癫痫发作，且药物存在副作用，治疗又存在个体差异。作为青年医师，临床处理癫痫时，总会遇到一些困惑，癫痫的不确定性的确令人深思。

    一、定义几何

    在临床实践中，医学教科书的内容常被作为诊断和治疗的金标准。而目前教科书版本繁多，在不同书中，对于同一概念或诊治原则，有些解释缺乏可操作性，有时还存在分歧。包括医学名词的定义、用药指征及剂量、鉴别诊断及治疗进程等。比如在国内各种版本的神经病学教科书关于隐源性癫痫和特发性癫痫、难治性癫痫的定义就存在分歧，让操作者无法断定。而在何时开始使用抗癫痫药物的问题上，有学者认为“6个月内发作2次以上者”，也有学者提出的时间窗是“1年中有2次或多次发作者”，处理点上的分歧，的确使临床工作陷于两难的境地。

    随着对癫痫的发病机制及其病理生理的进一步研究，有些我们熟知的定义也在各国研究者不断的争议中得到发展和完善。如癫痫持续状态，目前国内仍在沿用的定义是：短时间内频繁发作，全身性发作在2次之间意识不恢复，单次发作至少持续30 min以上。这是参照了国际抗癫痫联盟1981年癫痫发作分类的概念。其中对于“短时间”的概念，频繁的程度，由于专业或临床经验的限制，各人的理解可能存在不同，从而在治疗上亦不同。而“持续 30 min”，仅能作为一个定义的时间描述，不同类型的癫痫发作持续的时间不同。儿童与成人发作持续的时间也不同。在临床上遇到一位痫性发作的患者，在发作持续30 min或以上时才开始抗痫治疗，的确使医务人员和患者家属很是难堪。因此，有学者提出持续10 min为实用的可操作的时间节点。癫痫持续状态的治疗效果呈时间依赖性，治疗越早，效果越好。因此，各国的学者们在对癫痫持续状态的表现和治疗进行不断深入地研究后，新的定义不断被提出，其核心问题就在解决癫痫发作持续时间上。2001年，国际抗癫痫联盟提出了新的癫痫持续状态的定义：超过这种发作类型大多数患者发作持续时间后，发作仍然没有停止的临床征象或反复的癫痫发作在发作间期中枢神经系统的功能没有恢复到正常基线。解决了持续时间的争议，但新的问题是：随着癫痫的分类不断地细化和改进，并不是每一种癫痫发作类型都确定了其发作持续时间的统一标准。2010年王学峰等教授专门编写专着来讨论此热点难点问题。

    二、开始用药时间

    目前比较一致的倾向是在患者首次发生癫痫后不予用药。因为有部分患者在首次自发性癫痫发作后不再发作，或者症状轻微，发作不频繁，病程呈自限性。如新生儿良性惊厥[1989年国际抗癫痫联盟（ILAE）将其归类为特发性全身性癫痫或癫痫综合征]、儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（ILAE在1989年将本症列为特发性部位相关性癫痫或癫痫综合征），在数天后或青春期后可自然消失，不再复发，预后良好，然而在第二次发作后，仍有一些医师对是否开始使用抗癫痫药物（AEDs）治疗保留意见，特别是针对小儿的第二次癫痫发作。一旦开始用药，将是一个长期、系统的过程，要考虑到AEDs的副作用及用药引起的社会心理方面的负面影响与减少再发风险的厉害权衡。2005年，ILAE重写癫痫定义中提出了至少1次发作就可诊断为癫痫的新观点。因此指出当有癫痫持续发作的易患性因素在脑部持续存在时，只要1次癫痫发作就有开始用药的指针。这些易患因素包括：有明确的癫痫家族史；发作间期脑电图也有明显的痫样放电；有明确而不能根除的病因，如头外伤后的迟发性癫痫、慢性肿瘤引起的癫痫发作等。因此，何时开始使用AEDs治疗，是临床医师需要慎重考虑、反复推敲的一个问题，必要时和神经外科、心理科共同讨论，部分特殊类型的癫痫是必须主要由神经外科手术治疗的。

    三、用药选择

    大多数情况下，临床医师在症状发作停止后才接触到患者，只能通过发作后患者的神志状态，患者及旁人对发作情景的回忆，询问患者以往有无发作史，是否服药、服何种类型药物，是否存在家族遗传史，检查有无颅脑外伤、脑血管疾病、脑部肿瘤等影响脑部结构和功能的病因判断，是否为痫性发作及其发作类型。通常在排除了晕厥、心因性发作、代谢性中毒、药物戒断、睡眠障碍、感染等可引起痫样发作的病因，及各种发作性感觉、运动和呼吸异常引起的发作，还要根据患者脑电图的异常表现、神经系统阳性体征、是否并发精神障碍等危险因素、患者的病情特征、伴发疾病等来考虑是否需要开始用药，及使用何种药物。这是一个系统的、需要缜密思考及患者积极配合的过程。在医疗资源相对缺乏，患者整体文化水平较低，对癫痫认识不足的环境下，为临床医师对癫痫进行正确分类及选择药物带来挑战。有些医师习惯于经验性用药，即遇到患者，统一给予一样的药物，一样的剂量，一样的撤、换药方案。但是患者常存在明显的个体差异，除了对患者癫痫类型进行正确分类，年龄、性别、个体代谢及易感性不同，药物的药代动力学参数、毒副作用、抗癫痫药之间的相互作用、抗癫痫药与其他药物的相互作用，都应该充分考虑到。

    四、抗癫痫药与认知功能

    每种AEDs均存在不同程度的毒副作用。特别是由于长期治疗，药物在体内蓄积引起的，如认知障碍、结缔组织病、代谢性骨病等，严重影响了患者的生存质量。现在，临床医师开始更加关注癫痫药物引起的精神行为和认知功能影响。部分症状严重，发作频繁，需要服用AEDs控制的癫痫患者会伴随有中枢神经系统包括注意力、智力、语言文字技能和非语言记忆、执行功能和精神活动的损害。其认知行为障碍是脑部基础病变、癫痫本身或其潜在的病因还是抗癫痫药或是和其他因素结合的共同的结果仍存在争议。AEDs很可能在大剂量、高血浓度或者快速剂量滴定时即产生认知功能的影响。也有可能在一种AEDs开始使用时，认知副作用就已经发生，而患者可能并无感受。不同的AEDs有不同的认知副作用，并且不同的患者对AEDs的代谢和易感性也不同。

    当癫痫患者使用AEDs时，他们的发作减少了，但由于减少发作而改进的认知功能可能也被抵消。研究数据显示三种老的AEDs（卡马西平、苯妥英和丙戊酸盐）在注意力、记忆力方面的影响非常相似（90%～96%），尽管它们在抗癫痫方面的功效不同，而苯巴比妥相对较多的镇静和认知行为副作用已受到医师的广泛注意。在新的AEDs中也进行了相似的研究，拉莫三嗪、左乙拉西坦和加巴喷丁分别与卡马西平相比较，导致的认知副作用分别减少了48%、42%、26%。奥卡西平尽管比卡马西平和苯妥英有更好的耐受性，但在神经心理学测试中与苯妥英比较没有差别。不是所有的新药都有更低的认知副作用。托吡酯和加巴喷丁、拉莫三嗪相比较时发现，显著加重了认知副作用。反应时间和持续注意力是使用AEDs最易受影响的变量。托吡酯和卡马西平会影响语言流畅性。在新旧AEDs的研究中受试者做了记忆力测试，将每一种AEDs使用后的表现与不用药的对照组相比较[5-7]，加巴喷丁和拉莫三嗪不影响事件记忆测试时的回忆能力，但卡马西平、苯妥英和托吡酯减少了回忆项目数量10%～20%。当患者工作在一个需要高度集中注意力和记忆的环境下，丢失10%～20%的认知功能将严重影响其工作效率和生活质量。

    五、循证医学、治疗指南和个体化治疗

    循证医学强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上，提倡将临床医师个人的临床实践和经验与客观的科学研究证据以及患者价值观（关注、期望、需求）结合起来，将最完善的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位患者。因为它使提供的医疗服务建立在目前所能获得的证据基础上，在近几年颇受临床医师的欢迎。但是随着新技术的不断问世，研究方法的改进及研究者对事物理解的革新，不断得出新的研究结果，甚至修正以前大家普遍认可的观念，或者由于研究指标的不同得出不同的研究结果。是接受并立即执行新的研究结果还是坚定不移地实施传统的行之有效的治疗措施，是每一位临床医师都无法避免的问题。比如我们一直以为卡马西平有骨髓抑制可能，潜在怀孕期母亲服用更易致胎儿以后智力发育障碍可能，而循证医学数据仍未有明显类似不良反应，只是操作智商有所下降，而丙戊酸类却影响胎儿以后智力发育障碍。

    同时，治疗指南是在总结了多年的实验研究结果、临床药物实践，考虑到药物的临床疗效和不良反应，药物治疗的可操作性等多方面因素总结的一个较成熟的框架，使临床医师在工作时有据可查。而目前世界各国的学者也分别提出了各自的治疗指南。2003年，英国国家临床评价机构（national institute for clinical excellence，NICE）分别发表了有关儿童和成人癫痫的治疗指南。随后美国神经病学学会（American academy of neurology，AAN）和Scottish intercollegiate guidelines network（SIGN）分别发表了美国和苏格兰的癫痫治疗指南。Sanchez-Avarez等2005年也发表了有关癫痫治疗的指南。2006年国际抗癫痫联盟发表了基于临床疗效的癫痫治疗指南，目的是为临床医师提供治疗的规范化参考。癫痫的药物治疗是复杂的，一个同样的症状表现，在不同的患者，可能因为病因、年龄、对药物的耐受性差异等情况而应采取不同的治疗方案。所以，在临床工作中，还需要我们充分评估患者的病情，权衡AEDs治疗的利弊，在患者和家属充分知情的情况下选择相应的治疗策略。

    作为神经科年轻医师即使有4～5年工作经验，面对神经科最常见疾病之一的癫痫，往往也不容易能做到得心应手，这的确是个现实。一方面是疾病的特殊性、疑难性以及治疗风险性所致；另一方面我们也要继续积累神经科临床理论和经验。

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周锦帆