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合成生物学如何助力免疫治疗攻克癌症？

2019.7.08

　　免疫疗法是利用患者自身的免疫系统来攻击其癌症，已成为研究和临床发展的热点领域。虽然研究人员有几种方法来进行免疫治疗，但本文将介绍合成生物学如何改进和增加针对癌症的免疫治疗武库。

　　CAR-T (CAR代表嵌合抗原受体，T代表T细胞)细胞治疗是癌症免疫治疗兴趣的主要驱动因素之一。这是一种基于细胞的治疗方法，从病人身上提取T细胞，然后对其进行改造，使其具有特定的受体，帮助其识别和攻击癌症。嵌合抗原受体通过融合一个识别癌症的靶结合域和一个激活域来工作，激活域使T细胞进入攻击癌症的模式。然后在实验室中培育出大量这种经过修饰的细胞，并将它们送回病人体内。第一个CAR-T疗法在2017年被FDA批准，还有更多的药物正在临床试验中。

　　合成生物学有潜力为改善CAR-T细胞疗法等免疫疗法提供工具，从而帮助更多的患者。目前CAR-T仍存在许多潜在的挑战，包括攻击非癌细胞所产生的毒性、可导致"克隆逃逸"的癌细胞多样性、将正确剂量的CAR-T注入病人体内、T细胞免疫抑制(关闭)和T细胞凋亡(细胞死亡)。受体工程新型受体可以用来检测不同类型的分子，并开启细胞的某些输出功能。受体越容易被设计，就有越多的分子可以作为治疗细胞的输入。一篇论文表明，它们可以合成出使用不同识别域的notch受体，以及使用不同转录因子和激活域的notch受体。这意味着研究人员可以决定受体对什么有反应，以及在与目标物结合后它会打开什么。典型的CAR-Ts只改变受体的输入，但是这种受体可以交换输入或输出，或者两者兼而有之。拥有几个独立的受体将使治疗细胞对人体内的信号做出更复杂的反应。

　　信号处理的遗传回路

　　基因回路通常由合成生物学家建立，使细胞能够接受一些输入，并计算该做什么。除了单个输入激活细胞外，还可以设计细胞对多个信号做出反应，并根据其邻近细胞和环境做出决策。

　　一个已发表的哺乳动物遗传回路的例子是"通过DNA切除的布尔逻辑和算术"(BLADE)，它能够在胚胎肾和Jurkat T细胞中构建113种不同的回路。BLADE系统利用重组酶来创建逻辑门，也可以与CRISPR-Cas9结合来调控宿主细胞基因。像BLADE演示的这种大型通路可以与合成受体结合，这样细胞就可以根据它们看到的信号组合做出决定。

　　安全杀死开关

　　由于毒性可能是一个问题，所以在出现问题时最好关闭开关。CAR-T可能产生的一种毒性称为"细胞因子释放综合征"(Cytokine Release Syndrome)，特别严重的病例称为"细胞因子风暴"(Cytokine Storm)。当免疫系统有强烈的反应时，许多炎症细胞因子被释放，引发轻微到严重的症状，包括发烧、头痛、皮疹、心跳加快、低血压和呼吸困难时，就会发生这种情况。

图片来源：NCI

　　合成生物学家已经在不同的生物体中研究了许多"开关"。通过在T细胞中植入药物诱导的杀伤开关，可以将杀伤开关应用于CAR-T细胞，这将为医疗团队提供一种方法，一旦出现不良副作用，就可以杀死经过修饰的细胞。研究人员和公司也在寻找多种方法，在不需要T细胞时关闭或杀死它们。这些开关的变化可以帮助确保CAR-T细胞治疗有额外的安全措施到位。

　　癌症有很多种类型，也有很多方法可以避免成功的治疗。希望哺乳动物合成生物学可以通过改进CAR-T或其他方法来增强免疫系统对抗癌症，从而为免疫治疗工具箱增添一些东西。

　　参考资料：

　　【1】Synthetic biology approaches to improving immunotherapy

　　【2】Benjamin H Weinberg et al. Large-scale design of robust genetic circuits with multiple inputs and outputs for mammalian cells， Nature Biotechnology (2017). DOI： 10.1038/nbt.3805

　　【3】Deboki Chakravarti et al. Synthetic biology in cell-based cancer immunotherapy， Trends in Biotechnology (2015). DOI： 10.1016/j.tibtech.2015.05.001

　　【4】Florian Lienert et al. Synthetic biology in mammalian cells： next generation research tools and therapeutics， Nature Reviews Molecular Cell Biology (2014). DOI： 10.1038/nrm3738

　　【5】Matthew J. Brenner et al. Synthetic Biology： Immunotherapy by Design， Annual Review of Biomedical Engineering (2018). DOI： 10.1146/annurev-bioeng-062117-121147

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周锦帆