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肿瘤标志物的临床应用

2021.5.14

一、AFP的临床应用
u      概述：
AFP是单一多聚体肽键糖蛋白，590个氨基酸，MW为70000D。含糖为4%。AFP的编码基因位于第4对染色体的4q11-q22区域。与血清白蛋白、维生素结合蛋白属同一基因家族。AFP主要在胎肝合成，其次是卵黄囊、胃肠道粘膜，肾脏也少量合成。胎儿于6周开始合成，12-15周达到高峰。出生后1-2年降至成人水平。
正常成人肝细胞不产生AFP，而合成白蛋白。当肝细胞癌变后，AFP又重新表达。
u      临床应用：
原发性肝癌
AFP增高为原发性肝癌重要指标之一。特异性强、灵敏度高。AFP常用于原发性肝癌临床检查及普查。大部分患者呈持续性高水平升高，部分患者呈低水平增高。
AFP阴性并不排除原发性肝癌，据统计18%-20%的原发性肝癌患者血清AFP正常。此时需结合临床及其他检测指标来降低假阴性。
年龄因素：AFP对原发性肝癌的诊断率随患者年龄的增加而逐渐下降。对老年人AFP正常或轻微升高不能排除肝癌的可能性。
预后：原发性肝癌血清AFP水平与预后有关。肝癌切除后AFP能否正常或上升是判断预后的关键因素。
其他肿瘤
部分卵黄囊肿患者血清AFP上升；
胃癌、结肠癌等内胚层衍生的组织发生的癌，即使未发生肝转移也合成AFP；
而非内胚层衍生组织的癌，即使转移到肝脏也不合成AFP；
血清AFP是否上升与癌的原发部位有关，少数消化道肿瘤，如胃癌和胃癌肝转移，血清AFP增高；
与绒毛膜促性腺激素联合检测有助于生殖细胞肿瘤的分类与分期。
肝脏良性病变
肝脏良性病变时，AFP也可增高。病毒性肝炎患者AFP轻度增高，慢性肝炎患者约有20%AFP增高。暴发性肝炎患者AFP明显增高。病理检查时可发现AFP升高与肝细胞再生，同时肝脏受损有关系。
血清AFP水平降低
孕妇血清AFP浓度降低可作为胎儿染色体异常的指标
原发性肝癌手术彻底切除后，血清中AFP浓度将迅速下降，1周内可降至正常水平。若增高则可能复发，这中增高比肝功能异常出现得更早。
持续性低阳性AFP与肝癌
连续性低阳性患者1年内肝癌发生率比正常者高。对低阳性患者的随访有助于早期诊断。低阳性性患者同时伴有肝硬变及慢性肝炎时，肝癌的危险性更大。
孕妇血清/羊水AFP检测
反映胎儿状态。母体血清AFP异常增高时可能提示胎儿患低氧症、宫内死亡、遗传缺陷、先天性神经管缺损、无脑儿、脊柱裂等。
胎儿有先天性肾病综合症、先天性食管及十二指肠闭锁、性染色体异常、脑积水、及法乐四联症时，羊水中AFP可明显增高。

二、CEA临床应用
u      概述：
癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是一种MW为150K～300KD的糖蛋白，45%为蛋白质，含有岩藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。研究表明它的组分并非单一。CEA的编码基因位于19号染色体。1965年Gold和Freedman首先自人结肠癌组织发现，是胚胎性致癌抗原。主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏。正常成人血清中CEA含量极低，而失去极性的癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴，导致血中CEA水平增高。
u      临床应用：
结肠癌

结肠癌患者70%～90%显示CEA高度阳性；
血清CEA水平变化与结肠癌Duke分期密切相关。升高时主要见于中晚期肿瘤进展期结肠癌（Duke分期 C、D期）时阳性率可达70%以上，而Duke A、B期时敏感性只有30%左右
对于CEA升高的结肠癌患者，血清CEA水平与癌肿大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA升高更为明显。

其他肿瘤

其他消化道肿瘤也可检测到CEA阳性，如：大肠癌患者可达65%-75%的阳性。CEA与大肠癌的Duke分期有明确关系，可用于治疗效果的监测；
内胚层衍生的癌，如胰腺癌、肺癌以及胃癌可导致CEA水平增高；
非内胚层衍生的癌，如乳腺癌和子宫癌也能使CEA水平增高；
良性肿瘤10%-20%，以及某些内胚层发生的重症可以导致CEA增高；
CEA检测对肿瘤术后复发敏感性很高，可达80%以上。往往早于临床、病理检查、X光检查等。

非肿瘤疾病

肠道炎症、肾功不全、结肠息肉、肝硬化、慢性肝炎、闭锁性黄疸等也可导致CEA水平增高

其他

妊娠、大量吸烟也可引起CEA水平增高

总之：CEA并非一种癌的特异性抗原，而是癌的一种相关抗原。缺少特异性，不能作为肿瘤的筛选指标。而是用于肿瘤患者的监测，疗效的判断。
u      参考值范围（某仪器）：≤3.4mg/L
(本资料由RC邓巍先生提供，略有改动)
三、CA 19-9临床应用
u      概述：
CA19-9(carbohydrate antigen 19-9)是一种粘蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，因由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而命名。是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。
在血清中它以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处。是存在于血液循环的胃肠道肿瘤相关抗原。
u      临床应用：
消化道恶性肿瘤

胰腺癌、肝胆系癌、胃癌、结直肠癌的CA 19-9水平分别是正常均值的683、535、279、115倍。而阳性率以胰腺癌为最高，故CA19-9是胰腺癌较好的标志；

胰腺癌诊断中的应用：

大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平明显增高。如果以正常参考范围上限（37 U / mL）为诊断标准，敏感性和特异性均可达90%以上；
CA19-9水平与肿瘤的阶段有关，血清中含量的高低提示手术的难易程度；
术前CA19-9水平对预后有一定提示作用，低者预后较好；
术后CA19-9水平降至正常者生存期长于未下降者；
肿瘤复发时，CA19-9可再度升高，并且发生于影像学诊断之前。因此可用作监测肿瘤的复发。

其他恶性肿瘤

卵巢癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌、食管癌、乳腺癌的阳性率较低。应用如下：

胃癌的阳性率约为25%-60%，且与肿瘤分期有关。对于胃癌患者，同时检测CEA可提高阳性率；
直肠、结肠癌患者，阳性率为18%-58%，与肿瘤分期有关。同时测定CEA可提高敏感度，如果治疗有效，CA19-9下降速度较CEA快；
胆囊癌、胆管癌、胆道癌的CA19-9阳性率较高，可用于区别胰腺癌、胆管癌合并的黄疸与阻塞性黄疸。后者的CA19-9水平较低。

使用原则：CA19-9与AFP、CEA联合检查，有助于提高胃肠道肿瘤的诊断效率
非肿瘤性疾病

低浓度增高、一过性增高可见于慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、肾功能不全、糖尿病等。

u      参考值范围(某仪器)：≤ 37k U /L
四、CA 72-4临床应用
u      概述：
是1981年美国Colcher等人用乳腺癌肝转移的癌细胞膜成份免疫小鼠，所得IgG型单克隆抗体B72.3所识别的肿瘤相关糖蛋白抗原，称为TAG-72(Tumor Associated Glycoprotein,肿瘤相关糖蛋白)。它是胃肠道和卵巢癌的肿瘤标志物。CA 72-4 MW>1000KD。
u      临床应用：
恶性肿瘤
研究表明，80%以上的人体腺癌可在其细胞膜上检出CA 72-4，而非上皮性的恶性肿瘤及良性增殖性病变均无该抗原表达。因此，它与一些在正常组织有表达的一些糖类抗原，如CA125,CA19-9等相比，特异性更强；

恶性肿瘤时增高，阳性率分别为：胃肠道癌40%，肺癌36%，卵巢癌24%；CA72-4的检测与CEA具有互补作用；
对原发性乳癌、胃癌、直结肠癌以及卵巢癌患者血浆CA72-4清除连续检测表明，CA72-4在检测残余肿瘤时很有作用；
CA72-4与CA125联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志：两者均阳性时特异性为100%，两者均阴性时，说明无残余肿瘤；
与CA19-9联合应用于胃癌的检测。CA72-4，CA19-9的阳性率分别为42%~47%和46%，而联合检测时阳性率可达63%。
胃癌术后监测CA72-4水平还有助于早期发现胃癌复发；

其他疾病

据报道，正常人健康和良性胃肠道疾病的阳性率分别为3.5%和6.7%

u    参考值范围(某仪器):<9.8kU/L
（据悉：Elecsys系统是目前唯一能进行全自动检测CA 72-4的仪器/试剂）
五、CA 125临床应用
u      概述：
CA125是一种高分子量（MW 200-1000KD）的糖蛋白，由用人类卵巢浆液性囊腺癌细胞给家鼠作免疫接种，通过淋巴细胞杂交而获得，并由单克隆抗体OC125识别而命名。CA 125在癌变的卵巢上皮细胞膜上表达，并可释放到细胞间质中。它是目前最重要的卵巢癌相关抗原，是最可靠的卵巢癌诊断指标。
u      临床应用：
卵巢癌

是上皮性卵巢癌（尤其浆液性腺癌）的主要标记，以35U/ml为临界值，诊断敏感度可达90%以上；
术前，对疑有骨盆肿块者，检测CA 125可使诊断准确率提高至80%以上；
CA 125用于监查已经诊断为卵巢癌的患者。持续增高常与进行性恶性疾病或治疗效果不佳有关，而水平下降则为预后良好和治疗有效的标志；
CA 125是对骨盆肿块患者较有价值的评价手段。CA 125的增高与引起骨盆肿块的各种良性、恶性原因有关。包括子宫内膜瘤引起的子宫内膜异位，输卵管脓肿引起的输卵管卵巢炎等等。如果CA125>35U/ml，提示恶性病变；
卵巢癌治疗后的1年中，应该每3个月检测1次CA 125，以便早期发现复发，1年之后每6个月测定1次；
对于卵巢肿瘤切除术后患者，应于术后第6天开始测定CA 125，然后依照其半衰期随查，如果CA 125不能恢复到正常范围，应考虑到有残留肿瘤的可能性；
术后如果CA 125值仍然升高，则不需做第二次探查术。因为CA 125的升高是癌肿瘤复发的重要指标；对卵巢肿瘤的复发比临床提前几个月出现浓度增高；

其他恶性肿瘤

乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、胆道癌、肺癌、子宫内膜癌、直结肠癌等

非恶性肿瘤疾病

女性盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、慢性肝炎、慢性胰腺炎等

u      参考值范围(某仪器)：<35kU/L
六、CA 15-3临床应用
u      概述：
属于糖蛋白类抗原，MW约400000D。1984年Hilkens等人从人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成小鼠单克隆抗体（115-DB）；1984年，Kufu等从肝转移乳癌细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），由这些抗体识别出CA15-3。主要用于乳腺癌的监测和筛选，以及用于评价患者预后情况的指标。
u      临床应用：
乳腺癌

乳腺癌患者30-50%增高，有转移灶者增高可达80%；
发现癌转移的敏感性比癌胚抗原和组织多肽抗原高，且早于临床发现转移；
CA15-3是监测病人术后复发情况，特别是癌症转移患者的术后监测的重要指标，血清CA15-3水平增高，提示乳腺癌的局部或全身复发，且增高早于核素检查和临床检查；
用于对治疗的随查评估及早期发现转移灶，CA15-3的增高比临床诊断出转移灶要早几个月时间；
可与CA125联合检查，用于卵巢癌复发的早期诊断；
与CEA联合检测时，可提高乳腺癌早期诊断的敏感性和特异性；

其他恶性肿瘤

肺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌等，也可出现血清CA15-3增高。

非恶性肿瘤疾病

良性乳腺疾病、卵巢疾病等可引起CA15-3的水平增高。

u      参考值范围(某仪器)：<30kU/L
七、PSA临床应用
u      概述：
前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)，属糖蛋白类物质，MW约为34KD，pH为6.8～7.5，等电点为6.9，半衰期为2.2±0.8天。PSA存在于前列腺内质网和前列腺上皮细胞及分泌物当中，正常前列腺及病变前列腺组织内均含有PSA。PSA可被α1-抗糜蛋白酶和α2巨球蛋白结合而失活，通常血液中不含或只有极微量PSA。只有前列腺管上皮细胞遇到挤压或破坏时，PSA才会增高。因此挤压或破坏前列腺细胞的疾患均可造成PSA的增高。包括前列腺癌、前列腺良性增生等。另外直肠指检等检查也能引起PSA增高。
u      临床应用：
用于前列腺癌的诊断

绝大多数前列腺癌患者血清PSA水平增高；
是目前前列腺癌中最敏感的肿瘤标志物，且病变愈进展PSA值愈高；

高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断

前列腺癌是50岁以上男性高发的一种恶性肿瘤。1995年美国FDA已经批准把血清PSA检测作为老年男性前列腺普查指标。在中国，前列腺癌的发病率也呈明显上升的趋势。

前列腺癌的分期与肿瘤体积大小的评价

据报道：
前列腺癌未转移患者PSA阳性率为42.8%，转移患者PSA阳性率为91.7%～100% 总体阳性率约为70%；
PSA在前列腺癌不同阶段的阳性率不同，A期约50%阳性，B期为66.7%～80%阳性，C、D期为90.5%～100%阳性；
血清PSA水平与前列腺癌肿瘤体积成一定比例关系；

前列腺癌疗效预后判断

据报道：随访过程中，全身骨扫描发现新增病灶明显晚于血清PSA值异常2～5周；可以单独根据PSA水平来判断前列腺癌转移程度加重；
应用PSA判断病情进展比PAP（前列腺特异性ACP）灵敏20～60倍；
血清PSA水平越高，病情越重，而预后较差。

PSA临床应用的局限性如下：

PSA在前列腺良性增生（BPH）时阳性率可达30%至45%以上；
约20%的急性前列腺炎和约3%的慢性前列腺炎患者PSA升高；
所以PSA不能单独用于前列腺癌的诊断与分期；
需要与游离PSA、直肠指检、直肠超声检查、前列腺活检等方法联合应用，经综合分析后作出诊断。

u 参考值范围(某仪器)：（单位：μg/L,ng/ml）

年龄(岁)   中位值    95%置信区间
<40        0.57         1.4
40-50      0.59         2.0
50-60      0.75         3.1
60-70      1.65         4.1
>70        1.73         4.4

建议各实验室建立自己的正常参考范围

u      注意事项
由于直肠指检（DRE）会造成前列腺管上皮细胞挤压或破坏时，导致PSA增高，造成PSA检测假阳性。因此进行PSA检测时，必须在直肠指检前抽取血液样本。
如果已经行DRE检查，则需等1周后再检测PSA。
Cyfra 21-1临床应用
u      概述：
Cyfra 21-1的抗原是从肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment)。单克隆抗体BM19-2和KS19-1能特异地识别该抗原。MW约为30KD。细胞角蛋白（CK）是构成细胞骨架的中间丝状体的主要家族之一，它有19个亚型，CK1-CK19。CK19的免疫组化研究表明，覆盖正常支气管树的单层上皮、肺泡表面及呼吸道上皮来源的肿瘤均有CK19表达，但不同组织学类型的癌细胞其CK19的表达强度不同，小细胞肺癌最弱、鳞癌最强、腺癌次之。过去10年中，大量的临床研究资料已充分证实，CYFRA21-1是非小细胞肺癌患者最有价值的血清肿瘤标记物，可能代表了患者体内肿瘤的负荷量，对非小细胞肺癌的诊断、病情监视和疗效判断有较高的临床应用价值。
u      临床应用：
肺癌
世界卫生组织（WHO）对肺癌的分型为四种：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞及小细胞肺癌。也有简单的分型为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。
以血清水平3.3 μg/L为检测界值，

Cyfra 21-1对肺癌的检出率为53%左右，其中鳞癌的检出率达60%左右；
而对照组21例肺良性疾病均为阴性；
对非小细胞肺癌有较高特异性，达87%，而灵敏度达52%；
研究表明：肺癌患者从I期到IV期，Cyfra 21-1血清水平呈明显上升趋势；
术后患者血清Cyfra 21-1值明显低于未手术患者；
Cyfra 21-1与患者生存率关系研究表明：Cyfra 21-1>3.6μg/L的患者生存率明显低于正常值组；

血清Cyfra 21-1检测对肺非小细胞癌的诊断具有重要价值，尤其对鳞状细胞癌的患者早期诊断、疗效观察、预后监测有重要意义。

肿瘤标志物

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