概述诺和锐30的药理毒理

2023.8.16

　　本品为可溶性门冬胰岛素(速效胰岛素类似物)和精蛋白门冬胰岛素(中效胰岛素类似物)组成的双时相混悬液。本品含30%速效门冬胰岛素和70%中效门冬胰岛素。在摩尔当量的基础上，门冬胰岛素与人胰岛素等效价。

　　1、作用机制

　　门冬胰岛素的降血糖作用是通过其分子与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合后，促进细胞对葡萄糖吸收利用，同时抑制肝脏葡萄糖的输出来实现的。

　　本品皮下注射后，将在10-20分钟内起效。作用最强时间在注射后1-4小时之间。作用持续时间可达24小时。

　　在一项为期3个月的对比试验中，1型和2型糖尿病患者于早、晚餐前分别接受本品或双时相人胰岛素30治疗，本品可显著降低餐后血糖水平（早餐和晚餐）。

　　一项对1型和2型糖尿病患者中开展的9个试验的Meta分析表明，与双时相人胰岛素30相比，本品早餐前和晚餐前给药可显著改善餐后血糖控制（早餐、午餐和晚餐餐后血糖的平均增量）。尽管本品治疗患者的空腹血糖较高，但是，根据羰基化血红蛋白测量，总体血糖控制是相似的。

　　在一项临床研究中，341位2型糖尿病患者随机分组，单独使用本品治疗，或者使用本品与二甲双胍联合治疗，或者使用二甲双胍与磺脲类联合治疗。治疗16周后，使用本品与二甲双胍联合治疗的患者和使用二甲双胍与磺脲类药物联合治疗的患者相比，主要疗效指标糖化血红蛋白没有差异。这项临床研究中，57%的患者基线糖化血红蛋白在9%以上，在这部分患者当中，使用本品与二甲双胍联合治疗的患者比使用二甲双胍与磺脲类联合治疗的患者糖化血红蛋白下降更为显著。

　　在一项研究中，单独使用口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者被随机分为接受本品每日两次治疗（117例患者）或接受甘精胰岛素每日一次治疗（116例患者）。根据给药指南的指导接受28周的治疗后，使用本品患者的HbA1c平均下降2.8%（基线值为9.7%）。采用本品治疗时，分别有66%和42%的患者实现了HbA1c低于7%和6.5%，平均FPG下降大约为7mmol/L（从基线时的14.0mmol/L下降到7.1mmol/L）。

　　一项Meta分析表明，在2型糖尿病患者中，本品治疗时的夜间低血糖发作及重度低血糖发作总风险低于双时相人胰岛素30。在接受本品治疗的患者中，日间低血糖发作总风险较高。

　　儿童和青少年：一项为期16周，共纳入167例10-18岁受试者的临床试验中，比较了本品（一日三次）餐时给药与人胰岛素（一日两次）加双时相人胰岛素30（一日一次）餐时给药对餐后血糖的控制（两组均可根据血糖情况选择联合睡前NPH治疗）。其主要结果为：16周治疗后（访视6），本品所在治疗组的平均餐后血糖增量比人胰岛素/双时相人胰岛素30R组低，但没有显著差异。两组低血糖发生率无差异。

　　在一项较小型（54例受试者）对更低年龄人群（6-12岁）的双盲、交叉研究（接受每种治疗12周）中发现，本品治疗组低血糖发生率与餐后血糖升高幅度均低于双时相人胰岛素30治疗组。双时相人胰岛素30治疗组终点HbA1c低于本品治疗组。

　　老年患者用药：尚未在老年患者中进行本品的药效学特性研究。但一项随机、双盲、交叉PK/PD试验在老年2型糖尿病患者（19例65-83岁患者，平均年龄70岁）中对门冬胰岛素与可溶性人胰岛素进行了比较。门冬胰岛素与可溶性人胰岛素在老年患者中的药效学特性的差异（GIRmax，AUCGIR 0-120min）与健康受试者和较年轻的糖尿病受试者中观察到的结果相似。

　　2、临床前安全性资料

　　非临床数据表明，根据安全性药理学、重读给药毒性、遗传毒性和生殖毒性的常规试验，门冬胰岛素对人体没有特殊危险。在体外试验中，包括与胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体的结合，以及对细胞生长的影响，门冬胰岛素的表现与人胰岛素非常相似。研究也表明，门冬胰岛素和胰岛素受体的解离与人胰岛素相当。

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周锦帆