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重组人纤连蛋白Fibronectin在肝病诊断中的应用

2021.3.08

纤连蛋白按照可溶性分为两种，一种是可溶性的血浆纤连蛋白（Plasma fibronectin，PFn），以二聚体状态存在于血浆和体液中，由肝细胞、肝脏巨噬细胞或内皮细胞合成；另一种是不溶性的细胞纤连蛋白（Cellular fibronectin，CFn），以二聚体或多聚体状态存在细胞表面、细胞外基质、细胞间隙、基膜和结缔组织中，由包括成纤维细胞、星状胶质细胞、早期间充质细胞在内的多种细胞合成。纤连蛋白是广泛存在于血液、体液及各种组织中，是一种大分子糖蛋白，单体分子量为220-250KD，二聚体分子量约为450KD，具有多种生物学功能。

肝病时血清中纤连蛋白含量发生改变 , 其变化的程度与肝细胞受损的程度有关。而血浆纤连蛋白PFn在血液中含量很高，主要由肝细胞合成，参与肝细胞损伤修复、胶原合成、调节网状内皮复位等功能。因此，检测血清纤连蛋白含量对肝炎、肝硬化、肝癌的诊断及病情监测具有重要临床意义。

临床发现，急性肝炎和轻/中度慢性肝炎血清纤连蛋白水平无明显下降 , 提示肝细胞合成纤连蛋白功能虽有损害, 但肝脏的再生修复代偿能力较强, 肝纤维组织增生和结缔组织代谢增加;肝硬化患者肝组织内纤连蛋白与网状纤维、胶原纤维分布一致, 随纤维化程度而增加, 并且肝硬化时肝脏储备能力下降, 提示肝硬化患者纤连蛋白降低是由于纤连蛋白与网状纤维、胶原纤维紧密结合, 大量血清纤连蛋白沉淀于肝纤维组织中及肝合成降低有关;慢性肝炎重度和慢性重型肝炎血清纤连蛋白明显降低, 这是由于肝细胞大量坏死, 血清纤连蛋白合成减少, 且肝脏受损, 肝细胞暴露的胶原易和纤连蛋白结合而产生消耗性减少。
血清纤连蛋白是构成网状内皮系统重要成分, 网状内皮系统功能低下是造成重症肝炎肝功能衰竭的重要原因。乙肝患者血液中均能高频率地检出循环免疫复合物, 纤连蛋白作为血浆调理素之一, 在血浆中的含量反映血浆中纤连蛋白在调节网状内皮系统 (RES)吞噬免疫复合物的吞噬功能, 乙肝患者的血浆中纤连蛋白含量降低说明患者机体的 RES 功能受到抑制。纤连蛋白含量降低同时也带来了肝组织修复、再生的延迟。所以,纤连蛋白水平愈低预后愈差。肝硬化、慢性肝炎重度和慢性重型肝炎患者血清纤连蛋白不仅反映网状内皮系统功能, 同时也反映了肝细胞合成功能。而目前常用的 ALB 、PRE-A 、PTA 等指标仅仅反映了肝细胞合成功能, 相对而言纤连蛋白更有价值。因此, 血清纤连蛋白水平是估计重度慢性肝炎、肝硬化、慢性重型肝炎患者病情严重程度、预后的良好指标。

市场上常见的纤连蛋白主要来源于进口的人血浆提取或动物血浆提取，是作为血液制品的一种附属产物，生产厂家相对较多，但是产量较低且不能稳定供应。重组人纤连蛋白的生产厂家相对较少，产量较低价格昂贵，且大多为40-50KD重组人纤连蛋白小分子片段。是否有产品质量高、价格便宜又能稳定供应的重组人纤连蛋白呢？

武汉禾元生物科技股份有限公司（以下简称“禾元生物”）致力于利用“水稻胚乳细胞特异性高效表达平台”进行系列蛋白药产品的研发，现已经建立了我国植物生物制药的完整产业化体系，初步形成了国际上知名的专注于植物体系的药物研发、产品开发的生物医药企业。禾元生物利用基因重组技术，由水稻胚乳细胞特异性高效表达平台OryzHiExp表达并通过蛋白分离纯化技术获得了植物源重组人纤连蛋白（ Recombinant Human Fibronectin, OsrFn）。植物源重组人纤连蛋白OsrFn用于肝病指标检测的临床诊断试剂中，具有以下优势：

1、OsrFn是大分子蛋白，单体分子量210KD左右，接近天然人血浆纤连蛋白PFn，保留了完整的功能结构域，具有PFn相同的抗原抗体结合位点。

2、OsrFn具有95%以上的高纯度，且有小于0.5EU/ug的低内毒素，背景值低，避免假阳性。

3、OsrFn通过水稻胚乳表达平台表达，原料一致，无发酵和细胞培养过程，且单批次产量大，批间差异小，稳定性高。

4、OsrFn已实现规模化量产，可以大量稳定供应，价格优势非常明显。

禾元生物自主研发的植物源重组人血清白蛋白（Recombinant Human Serum Albumin，OsrHSA）已于2017年4月28日获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准进入临床研究，2019年8月10日再次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准进入临床研究，植物源重组人血清白蛋白注射液是我国乃至国际上第一个基于水稻胚乳细胞生物反应器生产的一类创新药，目前正在进行临床I期试验中。此外还有系列的生长因子和重组蛋白，如水稻重组人碱性成纤维细胞生长因子OsrbFGF、水稻重组人表皮生长因子OsrEGF、水稻重组人长效胰岛素样生长因子OsrIGF-1 LR3、水稻重组人血管内皮生长因子OsrVEGF、水稻重组人角质细胞生长因子OsrKGF、水稻重组人乳铁蛋白OsrLF、水稻重组人血清白蛋白（脱脂）OsrHSA（Fatty acid free），生产体系通过ISO认证，符合GMP生产规范，被国内外知名细胞培养企业广泛应用于无血清培养。

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重组人纤连蛋白Fibronectin在肝病诊断中的应用

周锦帆