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Cancer Cell：肿瘤干细胞为根治癌症带来了新的曙光

2007.10.13

Cancer Cell：肿瘤干细胞为根治癌症带来了新的曙光。

癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病。2000年全球新发癌症病例约1000万人，死亡620万人；预计2020年癌症新发病例将达到1500万人，死亡1000万人。《中国癌症预防与控制规划纲要2004-2010》指出：癌症正在成为21世纪人类的第一杀手。癌症研究已被列为《国家中长期科学与技术发展规划纲要》中需要重点解决的重大疾病之一。

日前出版的《肿瘤细胞》杂志发表的一项最新研究成果显示，美国科研人员首次成功地从正常组织中培养出乳腺癌干细胞。有关专家表示，这一研究有望进一步加深科学界对肿瘤发生机制的研究和认识，并找到根治癌症的新方法。

日前出版的《肿瘤细胞》杂志发表的一项最新研究成果显示，美国科研人员首次成功地从正常组织中培养出乳腺癌干细胞。有关专家表示，这一研究有望进一步加深科学界对肿瘤发生机制的研究和认识，并找到根治癌症的新方法。（中国医药报）

原始出处：

Cancer Cell, Vol 12, 160-170, 14 August 2007

Article

Transformation of Different Human Breast Epithelial Cell Types Leads to Distinct Tumor Phenotypes

Tan A. Ince,1,2 Andrea L. Richardson,2,3 George W. Bell,1 Maki Saitoh,1 Samuel Godar,1 Antoine E. Karnoub,1 James D. Iglehart,3 and Robert A. Weinberg1,

1 Whitehead Institute for Biomedical Research and Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA
2 Department of Pathology, Division of Women's and Perinatal Pathology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
3 Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, MA 02115, USA

Corresponding author
Robert A. Weinberg
weinberg@wi.mit.edu

We investigated the influence of normal cell phenotype on the neoplastic phenotype by comparing tumors derived from two different normal human mammary epithelial cell populations, one of which was isolated using a new culture medium. Transformation of these two cell populations with the same set of genetic elements yielded cells that formed tumor xenografts exhibiting major differences in histopathology, tumorigenicity, and metastatic behavior. While one cell type (HMECs) yielded squamous cell carcinomas, the other cell type (BPECs) yielded tumors closely resembling human breast adenocarcinomas. Transformed BPECs gave rise to lung metastases and were up to 104-fold more tumorigenic than transformed HMECs, which are nonmetastatic. Hence, the pre-existing differences between BPECs and HMECs strongly influence the phenotypes of their transformed derivatives.

　▲研究颇有价值

中国医学科学院基础医学研究所细胞系主任赵春华教授表示，美国科研人员发表的这一成果是一项很有价值的研究。首先，他们最早从正常乳腺组织细胞中分离出两种不同亚群，并证实它们可以在体外转化为相应的两种不同特性的乳腺癌细胞（HMECs和BPECs），而且这两种细胞形成的肿瘤异种移植物在组化特征、致瘤性以及侵袭性上有着显著的差别。另外，研究者首次使用了新的培养体系，为探讨正常乳腺细胞向乳腺癌细胞转化提供了新的研究模式，也肿瘤研究提供了新的思路。

19世纪80年代以来，科研人员就发现干细胞和癌细胞之间有着惊人的相似之外。如恶性畸胎癌与正常胎儿组织具有相似的高复制、低分化特性，相似的信号通路可能既调节干细胞，也调节癌细胞的自我更新。曾有医学专家在20世纪推测，癌细胞中一定存在着一种可以不断自我更新的母细胞，即“肿瘤干细胞”。这一推测基于的理论是，不管是肿瘤还是正常组织都是由不均一的细胞群组成的，这些细胞群有着各自的表型特征和增殖潜能。而越来越多的证据也表明：肿瘤干细胞是具有干细胞特征的、由于基因突变（包括染色体数目的异常和结构的异常）或分子异常（包括癌基因、抗癌基因、耐药相关分子异常等）而导致的细胞功能异常的一类恶性增生细胞。

　▲认识逐渐深入

肿瘤干细胞是随着对肿瘤发生机制研究的不断深入而被提出来的一个新概念，它与正常干细胞既有紧密的联系，也存在显著的区别。

医学研究表明，肿瘤干细胞与正常干细胞的区别是由其来源和本质决定的。肿瘤干细胞来源于肿瘤组织，而正常干细胞来源于正常组织。具体说来，首先正常干细胞的自我更新具有反馈调节机制，增殖和分化处于平衡状态，是有序的；而在肿瘤干细胞中，这一调节机制已经失衡，它的增殖分化是无序的、失控的。其次，肿瘤干细胞没有分化为成熟细胞的能力，其分化程序异常，这与有正常分化程序的干细胞有着本质的不同。最后，肿瘤干细胞倾向于积累复制错误，而正常干细胞的发育机制要防止这种现象的出现。因此，肿瘤干细胞概念的提出，更多的是体现在对肿瘤发生机制的认识上，根据目前已知的研究结果还不能简单地把它评价为一种新的干细胞。

　▲研究方兴未艾

近年来，国内外掀起了对肿瘤干细胞研究的热潮，干细胞异常有可能产生肿瘤已经被多项研究所证实。2003年，Hajj M等人鉴定出乳腺癌干细胞；2005年，Zhao CH等从慢性粒细胞白血病中发现并鉴定了白血病肿瘤干细胞；2005年，CollinsAT等人发现前列腺癌症干细胞；2006年，Szotek PP等人发现卵巢癌干细胞。特别是2005年，位于德国海德堡的欧洲分子生物学实验室和位于西班牙巴塞罗那的IRB-PCB研究所发表的研究，证实了干细胞及肿瘤之间可能存在一定的联系。

赵春华说，这些科研成果带给我们的启示是：首先，单克隆的肿瘤细胞能够产生形态各异的子代细胞，肿瘤组织中包括极少的肿瘤干细胞及多数的子代肿瘤细胞，肿瘤干细胞虽数量稀少，但却是肿瘤组织形成、复发和转移的基础和源头。第二，一般的肿瘤细胞具有很强的增殖潜能，不断进入细胞周期复制增殖，常规的化疗和放疗将会极大地杀伤处于细胞增殖周期的肿瘤组织细胞。而肿瘤干细胞虽表现为较强的自我更新能力，但多数时间处于静止期，逃逸了常规的化疗和放疗杀伤。肿瘤干细胞正是肿瘤产生的根源，要治愈肿瘤必须彻底清除肿瘤干细胞。第三，肿瘤的产生是数次突变累加的结果。由于具有自我更新的功能，干细胞能够存活相当长的一段时间，而组织中的成熟细胞则存活时间有限，这样相对于成熟细胞而言，干细胞就有更多发生突变的机会，经历数次突变后导致肿瘤的发生。

毫无疑问，肿瘤干细胞研究将会在未来很长一段时间内成为医学生物学家十分关注的一个焦点问题，美、欧等国家即将以肿瘤干细胞为主题支持该领域研究。

　▲希望与挑战共存

“肿瘤干细胞理论的出现不仅有助于进一步阐明肿瘤的发生机制，同时还有望给癌症的治疗带来革命性的变化。肿瘤干细胞的研究为肿瘤治疗提供了新的思考途径，证实肿瘤干细胞的存在,为癌症的彻底根治带来了新希望。”赵春华说。

现有的癌症治疗方法，包括手术、放疗、化疗以及通常的免疫和基因治疗，其目标大多数是尽可能杀死或清除一切肿瘤细胞。这些治疗方法多具有其局限性，如副作用强烈、无法抑制肿瘤的复发等。目前癌症的常规治疗，如放疗、化疗的确能杀死大部分恶性肿瘤细胞,但是对存在于肿瘤中的数量稀少的干细胞样细胞群却作用甚微。治疗后残存肿瘤干细胞的增殖，足以促使癌症复发和转移。

赵春华表示，肿瘤干细胞理论为根治癌症开辟了新的治疗途径。根据肿瘤干细胞理论，实际上肿瘤中只有一小部分肿瘤干细胞具有增殖和转移浸润能力，肿瘤起源于这些细胞；而其余大部分的肿瘤细胞并无转移能力。因此，在治疗时，应以杀灭这部分细胞的能力为指标来衡量治疗结果的好坏，即从源头上根治癌症的发生。现在新的肿瘤治疗研究都开始以特异肿瘤干细胞为主要目标，同时发现和阐明肿瘤干细胞增殖过程中的基因调控机理，这将为抗癌药物的研发提供新的靶点。针对肿瘤干细胞的新一代特异性强的抗肿瘤生物及免疫药物，有望极大地提高癌症的治疗效果。

但赵春华同时坦言，肿瘤干细胞研究中还有很多科学问题有待解决：例如肿瘤干细胞是如何产生的？根据细胞表面标记的特征，人们已经识别和分离出了几种肿瘤干细胞并已通过实验加以证实，但如何对其他更多的肿瘤干细胞进行分子或者形态上的鉴定，仍将是利用肿瘤干细胞来进行癌症治疗的一个根本性的环节。

此外，由于肿瘤干细胞与干细胞的相似性，如何避免对肿瘤干细胞具有杀伤作用的治疗手段影响到正常的干细胞就显得十分重要。如果采用的治疗手段不合适，有可能引发严重的副作用，使人类正常的干细胞受到损害。干细胞的活动受到其微环境的严格调控，是人类正常的生理活动；而肿瘤干细胞的活动则产生肿瘤，因此正常的干细胞和肿瘤干细胞在基因表达和依赖的细胞信号通路上应该存在不同。如何发现能选择性地杀伤肿瘤干细胞的治疗手段，仍然需要做大量的研究工作。

专家表示，随着肿瘤干细胞基础与临床研究不断深入，必将极大地推动分子肿瘤学、干细胞生物学的发展，最终彻底治愈癌症。

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