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概述奈韦拉平的药物相互作用

2023.9.05

  奈韦拉平是肝细胞色素P450代谢酶(CYP3A,CYP2B)的诱导剂,其它主要由CYP3A,CYP2B代谢的药物在与本药合用时,奈韦拉平可以降低这些药物血浆浓度。因此,如果一个患者正在接受由CYP3A或CYP2B代谢的药物的一个稳定剂量的治疗,若开始合用本药,前者药物剂量需要调整。

  核甘类逆转录酶抑制剂:当奈韦拉平与叠氮胸苷(zidovudine),去羟肌苷(didanosine)或扎西他滨(zalcitabine)合用时,不需调整这些药物的剂量。从两组以叠氮胸苷(zidovudine)治疗为背景治疗的研究中(n=33),可得到叠氮胸苷(zidovudine)的综合数据,其中HⅣ-1感染的患者单独接受奈韦拉平(400 mg/天) 治疗,或奈韦拉平合用去羟肌苷(200-300 mg/天) ,或奈韦拉平合用扎西他滨(0.375-0.75 mg/天)的治疗,试验结果奈韦拉平对叠氮胸苷药-时曲线下面积(AUC)的下降无显著作用,为13% ;对叠氮胸苷Cmax上升无显著作用,为5.8%。叠氮胸苷对奈韦拉平的药动学无影响。另一交叉研究表明奈韦拉平对去羟肌苷(n=18)或扎西他滨(n=8)的稳态药代动力学均无影响。

  对25例HⅣ感染的患者,应用奈韦拉平、奈非那韦(70 mg tid) 和司他夫定(30-40 mg bid)治疗36天的临床试验结果显示,司他夫定的AUC或Cmax无统计学显著变化。另外,对90名接受拉米夫定加奈韦拉平和另一组是奈韦拉平加安慰剂治疗的患者进行人群药代动力学研究,结果显示拉米夫定表观清除率和分布容积无改变。这表明奈韦拉平对拉米夫定的清除无影响。

  蛋白酶抑制剂:以下试验中,本药用药方法按照200 mg,每日1次,共2周。之后,200 mg,每日2次,共28天。

  沙奎那韦:一项临床试验(31例)中,HⅣ感染的患者服用奈韦拉平和沙奎那韦(硬胶囊600 mg,每日3次)。结果表明二者合用导致沙奎那韦AUC平均下降24%(P=0.041),但奈韦拉平血浆浓度无明显变化。由于相互作用,导致沙奎那韦AUC下降,可能进一步引起沙奎那韦血浆浓度下降,两者相互作用的临床意义尚不清楚。联合用药不影响奈韦拉平的药代动力学。

  利托那韦:当本药与利托那韦合用时,不需调整剂量。临床试验(n=25)表明,HⅣ感染患者同时接受奈韦拉平和利托那韦(600 mg,每日2次,采用剂量渐增的用药方案)治疗,两者血浆浓度均无明显变化。

  茚地那韦:临床试验(n=25)表明HⅣ感染患者接受奈韦拉平和茚地那韦 (800 mg,8小时一次) 治疗,茚地那韦AUC平均下降28% (P<0.01),而奈韦拉平血浆浓度无明显变化。对于奈韦拉平和茚地那韦合用的潜在相互影响,还没有肯定的临床结论。奈韦拉平与茚地那韦合用时,当奈韦拉平剂量为200 mg,每日2次时,茚地那韦剂量可考虑增加到1000 mg,每8小时一次。但是,目前尚无资料显示给予茚地那韦1000 mg,每8小时一次,加奈韦拉平200 mg,每日2次与茚地那韦800 mg,每8小时一次,加奈韦拉平200 mg,每日2次,两方案的短期或长期抗病毒作用有何不同。

  奈非那韦:一项36天的临床试验(n=25)表明,应用本药,奈非那韦(75 mg,每日3次)和d4T (30-40 mg,每日2次) 的HⅣ感染患者,在合用本药后,奈非那韦的药代动力学参数没有统计学上显著变化 (AUC+4%,Cmax+14%和Cmin~2%)。与以前的资料相比,奈韦拉平的药物水平无变化。

  当本药与任何蛋白酶抑制剂合用时,尚无安全性降低的报道。

  酮康唑(Ketoconazole) :奈韦拉平200 mg,每日2次,和酮康唑400 mg,每日1次合用时,有关酮康唑药代动力学参数明显降低 (AUC平均下降63%,Cmax平均下降40%)。同一试验中,与以前的资料相比,酮康唑可使奈韦拉平的血浆水平上升15~28%。因此,酮康唑和奈韦拉平不应合并用药。奈韦拉平对伊曲康唑 (itraconazole)的影响尚不清楚。虽然尚无药物相互作用的试验,但从肾脏排泄的抗真菌药物(如氟康唑)可代替酮康唑。

  CYP同功酶诱导剂 :在一个开放性研究中(n=14),本药对利福平的稳态药代动力学参数cmax和AUC无显著影响。相反,同以前的资料相比,利福平可显著降低奈韦拉平的AUC(~58%)、cmax(~50%)和cmin(~68%)。当奈韦拉平和利福平合用时,目前尚无足够的资料对所需剂量调整进行评估。

  利福布丁:奈韦拉平200 mg bid,合用利福布丁 300 mg qd(如果患者同时接受ZDV或蛋白酶抑制剂治疗,利福布丁150 mg qd),结果显示利福布丁的浓度没有显著变化(AUC平均升高12%,cminss平均下降3%),cmaxss显著增高(20%)。活性代谢产物25-O-desacetyl-利福布丁的浓度没有显著变化。在同样的研究中,同以前资料相比,利福布丁可使奈韦拉平的系统清除率有明显的增高(9%)。这些变化无重要临床意义。同时服用奈韦拉平和利福布丁是安全的,不需要调整剂量。

  不推荐患者同时服用本药和St. John wort或含St. John wort的产品,因为有报告显示St. John wort和其它抗病毒药物之间有相互作用。服用St. Johnwort的同时服用非核甘逆转录酶抑制剂,包括奈韦拉平,可降低非核甘逆转录酶抑制剂的浓度,可能影响本药的药效而失去抗病毒作用,并可使病毒产生对奈韦拉平或其它非核甘类逆转录酶抑制剂的耐药性。

  CYP同功酶抑制剂:奈韦拉平和克拉霉素的药物相互作用研究结果表明,药物合用时,克拉霉素的AUC(~30%)、 cmax(~21%)和cmin(~46%)显著降低,而克拉霉素的活性代谢物14-OH克拉霉素的AUC(58%)和cmax(62%)显著升高。奈韦拉平的cmin(28%)显著升高,AUC(26%)和cmax(24%)非显著性升高。这些结果提示当两药合用时,两药的剂量不需调整。

  对参加本药临床试验患者的亚人群分析中,接受甲氰米胍(cimetidine,n=13)治疗的患者,奈韦拉平的稳态谷值血浆浓度上升(7%)。

  口服避孕药:奈韦拉平200 mg bid,与单剂量含有0.035 mg乙炔基雌二醇(EE)和1.0 mg炔诺酮(Ortho-Novum 1/35)的口服避孕药同时服用时,与以前单独服用奈韦拉平血浆浓度比较,服用28天奈韦拉平后,17a-EE的AUC显著下降(29%)。EE的平均残留期和半衰期显著缩短。炔诺酮的平均AUC显著降低(18%),平均残留期和半衰期没有改变。如果合并应用奈韦拉平,口服避孕药的剂量能够调整到对除避孕以外的适应症治疗(如子宫内膜异位症)。但如果合用含有雌激素/孕酮的口服避孕药,很可能避孕失败。对正在服用奈韦拉平的有可能妊娠的妇女,建议使用其它方式避孕(如药具避孕)。患者口服避孕药用以调节激素水平时,若合服奈韦拉平,应对前者进行监测。

  其他资料:利用人的肝细胞微粒体的体外研究表明,奈韦拉平羟化代谢产物的形成不受氨苯砜(dapsone)、利福布丁、 利福平和三甲氧苄二氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑的影响。酮康唑和红霉素可明显抑制奈韦拉平羟化代谢产物的形成,尚无相关的临床试验。

  应注意到,当与本药合用时,作为CYP3A和CYP2B6的底物的药物的血浆浓度可下降。基于对美沙酮代谢机制的了解,奈韦拉平可通过增加肝代谢而可能降低美沙酮的血浆浓度。据报道,同时应用本药和美沙酮治疗的患者曾出现戒断综合征。因此,美沙酮维持给药的病人合用本药时,建议仔细观察戒断综合征徵象并对美沙酮的剂量进行相应的调整。

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