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揭秘血吸虫感染肝纤维化的关键通路

2020.5.11

血吸虫病是一种蠕虫感染性疾病，据统计超过74个国家约2亿人受到该疾病的威胁。其中，肝纤维化是日本血吸虫感染引起的最为严重的生理现象。

近期来自华中科技大学同济医学院的研究人员发表了题为“Enhanced Wnt Signalling in Hepatocytes is Associated with Schistosoma japonicum Infection and Contributes to Liver Fibrosis”的文章，指出以前未知的肝细胞促纤维化作用：肝细胞中的Wnt信号可通过诱导TGF-β和CTGF的表达促进由日本血吸虫感染引起的肝纤维化。

这一研究成果公布在Scientific reports杂志上，文章的第一作者是华中科技大学同济医学院的王琪博士。研究中使用的过表达慢病毒来自赛业生物科技。

肝纤维化是日本血吸虫感染引起的最严重的生理现象，当血吸虫卵沉积在宿主的肝脏中时就会出现。血吸虫虫卵释放可溶性抗原（SEA）引起肝脏微环境发生变化，引发免疫反应和炎症反应。这个过程会刺激肝星状细胞（HSCs）的异质性细胞转化成活化的肌成纤维细胞，胶原蛋白和细胞外基质（ECM），从而在血吸虫虫卵周围形成肉芽肿和肝纤维化。HSC是肝脏中胶原沉积的主要触发因素，它们在血吸虫病的ECM重塑中发挥重要作用。由白细胞介素4（IL-4）和白细胞介素13（IL-13）介导的虫卵诱导Th2反应是激活HSC、引发血吸虫诱导、发生纤维化刺激胶原蛋白产生的关键。激活的HSC或者临近的肝细胞产生的转化生长因子β（TGF-β）是一个中枢性的造血媒介，与其下游效应器结缔组织生长因子（CTGF）相关联。这些众所周知的促炎因子可顺序地引起不同的细胞内途径，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），TLR4-MyD88-NF-kB，Hippo或者Wnt信号通路，这些通路有助于HSC横向调控。

Wnt信号传导是一种进化上保守的，高度复杂的途径。β-catenin蛋白是Wnt通路的中心参与者，在肝脏的发育、再生和代谢以及维持成年肝脏正常功能中起重要作用。最近已有报道指出Wnt信号和肝脏纤维化相关联：研究表示几种Wnt配体（Wnt3a, Wnt4, Wnt5a 和Wnt10b）和Wnt受体（frizzled1 (Fz1)和frizzled2 (Fz2)在活化的星状肝细胞中有所上升，而且在激活的HSC中可以观察到较高水平的核β-catenin和T细胞因子（TCF）DNA结合蛋白。Wnt信号可能是肝星状细胞活化和肝纤维化的新兴关键通路。

研究人员用感染了日本血吸虫的BALB/c小鼠，研究肝细胞中Wnt相关分子、转化生长因子TGF-β和结缔组织生长因子CTGF的表达，并评估Wnt信号在肝细胞HSC活化和血吸虫病引起的肝纤维化中的效应。引入外源Wnt3a基因后，肝纤维化加剧，但当使用DKK1基因抑制Wnt信号时，随着TGF-β和CTGF在肝细胞中表达降低的同时，肝纤维化有所缓解。另外，从被感染的小鼠分离的肝细胞促进了体外激活原代HSC；然而，在共培养的经过DKK1处理的感染日本血吸虫小鼠肝细胞中并没有观察到。

这项研究结果表明由血吸虫病引起的肝细胞肝纤维化中的促发作用取决于Wnt信号传导，在未来，Wnt信号可以作为改善由血吸虫引起的肝纤维化的潜在治疗靶标。

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