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NGS指导下的肺癌精准治疗案例解析与思考

2021.7.08

病史简介

1. 基本情况：患者王某，男性，70岁。因“反复咳嗽咳痰3年余，加重1年，间断痰血10天”入院；2016年3月曾因“重症肺炎”于ICU诊治，当时肺功能及胸部CT影像学诊断COPD，并长期LABA吸入治疗；2019年6月开始，出现痰中带血，每日约20口，总量约5ml，后逐渐自行缓解，近20天再无痰血症状。

2. 既往史：高血压15年，糖尿病20年；个人史：吸烟45年，20支/天，未戒；

3. 入院诊断：咯血（待查）；COPD（稳定期，B组）；高血压（III级，极高危）；2型糖尿病。

4. 肿瘤标志物检查：CEA 18.48↑ng/mL，NSE 19.06↑ng/mL，cyfra-211 8.59↑ng/mL，SCC2.90↑ng/mL。

5. 胸部CT检查示：左肺门区可见团块状软组织密度影，截面大小约为3.7cm*2.4cm。

图1. 胸部CT检查

6. PET/CT检查示：左肺门代谢增高团块影，考虑恶性病变，下叶局部胸膜增厚，伴代谢增高，转移性病变可能，双肺门代谢增高，考虑转移性病变；右锁骨上、下，纵隔多发淋巴结肿大伴代谢增高，考虑转移性病变。

图2. PET/CT检查

7. 纤支镜左肺下叶新生物活检病理：鳞状上皮重度异型增生；免疫组化示：鳞状上皮原位癌，异型细胞AE1/AE3（+），P40（+），P63（+），CK5/6（+），Ki67（热点区约60%+），ALK（D5F3）（-），SYN（-），CgA（-），CD56（-），TTF-1（-），CK7（-）。PD-L1表达：组织1中PD-L1（22C3）TPS＜1%；组织2中PD-L1（22C3）TPS约10%。

8. 行基因检测（小Panel NGS）均为野生型（EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF、KRAS、HER2、PIK3CA、MET）；c-MET扩增阴性。再次行FoundationOne CDx全面基因组测序：TMB 10 mut /Mb，PIK3CA扩增、HGF扩增、Sox2扩增。

9. 诊断：支气管或肺恶性肿瘤（左肺鳞癌），cT2N3M0，IIIB期，TMB 10mut/Mb，PIK3CA扩增，PS评分1分。

10. 治疗：给予白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗2个周期后，行同步放疗。

11. 复查评估：9月23日复查PET/CT显示左肺门高代谢团块，考虑恶性病变，与2019年7月24日全身PET/CT比较，大小相仿，代谢增高；双侧胸腔见少量积液；双侧背部胸膜增厚；纵膈、双肺门及右锁骨上高代谢肿大淋巴结，与前片比较，大小相仿，代谢增高；左肺上叶结节，边缘毛刺，代谢增高；右肺上叶磨玻璃结节，代谢不高；双肺肺气肿，双肺下叶及右肺中叶间质性改变，评估结果为SD。

图3. 2019年9月23日PET/CT

12. 治疗方案：继续白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗；经胸外科/放疗科MDT讨论：行同步放化疗，治疗结束评估是否可行手术治疗；2019年9月27日行第一次放疗定位。最新复查评估时间为11月13日，评估结果为SD。

图4. 2019年10月1日胸部CT

病史小结

老年男性，重度吸烟者，PS评分1分。合并COPD，且症状控制不佳，以“近1年咳嗽、咳痰逐渐加重，间断咯血10余天”为主诉入院，胸部CT发现左肺门肿物，PET/CT检查发现左肺门肿物伴纵隔多发淋巴结肿大。穿刺活检为鳞癌，小Panel基因检查均为野生型，FoundationOne CDx全面基因组测序：TMB 10 mut/Mb，PIK3CA扩增。诊断为：支气管或肺恶性肿瘤（左肺鳞癌），cT2N3M0, IIIB期，TMB 10 mut/Mb，PIK3CA扩增。给予白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗，行同步放疗。复查PET/CT评估结果为SD。继续白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗治疗，行同步放化疗，治疗结束评估是否可行手术治疗。

专家点评

这是一例老年男性，重度吸烟患者，临床诊断为左肺鳞癌，cT2N3M0, IIIB期。虽然患者属于局部晚期，但应该作为晚期患者来处理。对于晚期鳞癌患者，过去几十年，我们一直没有取得突破性进展，直到免疫治疗问世。目前，肺鳞癌的免疫治疗，可谓在探索中前行。对于这例患者的治疗，存在以下思考：

第一，进行大Panel NGS检测，对于肺鳞癌患者的治疗具有重要的价值和意义。相比于肺腺癌，肺鳞癌患者常见驱动基因突变发生率低，使用更大Panel NGS检测，有助于发现其他潜在的用药靶点和治疗机会。同时，大Panel检测还可以提供TMB以及其他正负相关基因，可以用于免疫治疗疗效的预测和参考。正如该例患者，初始行小Panel基因检查均为野生型，再次行FoundationOne CDx全面基因组测序后发现TMB 10 mut/Mb，PIK3CA扩增，提示可考虑接受免疫治疗。此外，其治疗方案的制定亦结合了当前的循证医学证据。在CheckMate 568研究中，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗用于治疗晚期或转移性的NSCLC一线治疗。结果显示，根据TMB进行分组，TMB≥10mut/Mb的患者客观缓解率（ORR）为44%，对比TMB＜10mut/Mb的患者，ORR仅为12%，两组的PFS分别为7.1个月vs2.6个月。且无论患者的PD-L1表达水平，TMB高组的疗效均优于TMB低组。KEYNOTE 407研究在评估了帕博利珠单抗联合化疗一线用于Ⅳ期肺鳞癌患者，相比较单纯化疗，显著改善总生存（OS），HR=0.64，不论PD-L1表达水平。因此，基于当前循证医学证据与检测结果等多角度的参考，给予免疫治疗。

第二，大Panel NGS检测对于晚期NSCLC患者具有重要的价值和意义。CSCO新鲜出炉的中国NGS临床实践调研报告显示，不考虑经济因素，46.5%医生会在一线推荐使用大Panel NGS。随着NGS检测技术不断完善，价格不断下调，尤其是未来NMPA（国家药品监督管理局）批准大Panel的检测进入医保以后，将会有更多的医生选择在一线做NGS，尤其是大Panel NGS的检测。相比于单基因检测，大Panel优势在于发现更多原发耐药突变、罕见突变、复合突变，最大化分子病理全景信息，指导医生制定更精准的治疗策略，同时深入理解耐药机制。

参考文献

1. Lee JK, et al. Clonal history and genetic predictors of transformation into small cell carcinomas from lung adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2017 Sep 10;35(26):3065-3074.

2. Michael Offin, et al. Clinical and molecular characteristics of EGFR-mutant lung cancers with concurrent TP53 and RB1 mutations.

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