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传染病戊型肝炎是如何在输血过程中传播的？（二）

2021.5.28

四、世界范围内献血者戊型肝炎病毒的血清阳性率

戊型肝炎是一种肠道传播的疾病（以水为载体），可因其Gt1或者（较小程度的）Gt2在发展中国家导致大范围流行。在发达国家中，原生的戊型肝炎病例由动物器官的Gt3（主要）和Gt4引发，偶尔会通过非肠道途径引发。因此，最初的传播模式（肠道）已经不仅仅是HEV唯一的传播途径了。除了范式转换，HEV被认为是一种再现型传染疾病。过去的二十年中发表的快速增长的血清阳性率研究的数量显示了输血医学会对HEV不断增加的兴趣。

但是，HEV是否会影响输血安全以及是否会成为一项公共健康难题，首先要评估其在普通人群和献血者中的真实血清阳性率。此外，HEV的盛行率不仅会在相同国家随着时间变化，还会因地理地区分布的变化而发生变化。应该在每个单独的国家进行广泛的血清阳性率研究评估HEV在当地的蔓延水平。

事实上，在过去的二十年间，许多研究已经检测了数个国家的HEV盛行率，但是大多数停留在成人或选定目标组以及广阔领域内的小群体的HEV盛行率（附录1）。

这些方法论选择缺乏检测方法的敏感性/特异性，具有相当的缺陷。因此通常不可能检测出HEV真实的发生率。所以，HEV真实感染传播的频率有可能被低估了，因此同样低估了献血者的血清阳性率。

在这篇评论文章中，我们分析了1994-2014年之间发表的几项研究。报告的数据事实上确认了非发达国家（地方病和高发地方病区域）和发达国家（非地方病区域）之间的献血人群的显著差异，反映了相应普通人群的盛行率。

HEV IgG（包括仅使用通用名称“HEV抗体”的研究）血清阳性率介于0.26%-52.5%之间，IgM则介于0.4%-5.9%之间，HEV RNA则介于0%-14.6%之间（报告时）。

研究的数据分析了ALT升高的献血者的血清阳性率，该受试者群体与ALT不升高的群体相比，IgG率较高（范围3.2%-7.5%）。此外中国农村地区的IgG抗HEV盛行率（41.7%）显著高于城市地区（22.7%）。日本东部（5. 6%）高于日本西部（1.8%）（p<0.001）；在美国，盛行率则随着州和地区的变化而变化（1.2%-21.3%）欧洲（0.26%-52.5%）。

基于病毒血症献血评估发表的数据相对缺乏。在欧洲，欧洲西部报告了高HEV发生率和盛行率，粗略估计病毒血症献血范围在1:1000-1:15000之间变动。

在一些国家中，抗HEV IgG的血清阳性率在一段时间内会保持稳定，例如日本2007年-2012年5%；巴西2000-2012、西班牙1999-2010和意大利1994-2012为3%；美国1997-2013为18%。另一方面，其他国家的IgG血清阳性率则随着时间上升（德国从2010年的5.8%上升到2013年的15.5%；希腊从1998年的0.26%上升到2013年的9.43%；法国从2008年的16.6%上升到2011年的52.5%）。

大约2/3研究的分析人群仅限于健康献血者，然而大约1/3为选定的人群群组（肝炎患者、有动物传染病风险的工人和农村人口等等）。基于这些人群的研究报告了较高的血清阳性率。然而，现在尚不清楚代表盛行率真正变化或者方法学变化的偏差是多少，这些试验也没有认可的标准。

五、戊型肝炎的诊断及相应技术

1、戊型肝炎感染的实验室诊断

HEV可以由检测核酸直接诊断或频繁的间接诊断。由于病毒血症的持续时间相对较短，通过血清学技术直接检测宿主的免疫反应。

2、血清学技术

由于在其他的病毒性肝炎中，病毒血症在潜伏2-8周后发生接着出现IgG和IgM抗体，HEV也会在粪便中出现。病毒清除后疾病痊愈，IgG滴定度上升，IgM水平下降。病毒RNA脱落的时长不同，抗体存在的时长也不同。IgM抗体在3-12个月后仍可检测到，IgG抗体可存在1年。如果血清型相同，四种HEV基因型引起相似的的身体反应。

急性戊型肝炎的血清学诊断通常由酶免疫分析法或胶体金免疫色谱测试卡试剂盒执行，直接通过一系列的重组病毒抗原检测特异IgM。IgG抗体的检测随着可用的酶免疫分析问题较多，使用不同的抗原效果也不同。不仅如此，随着大多数的试验已经被使用最近患有戊型肝炎患者地血清确定，是否也可适用于其他目的如检测免疫力或早期的感染尚未可知。

HEV RNA在潜伏期的患者粪便和血清中可被检测，紧接着IgG和IgMHEV抗体出现。IgM的水平最早达到顶峰接着在恢复期抗体变得不可检测，IgG抗体持续增加并持续存在很长时间。临床症状（疲劳、恶心和黄疸）开始在ALT水平升高后不久出现。恢复期HEV RNA在血清内消失，病毒通常会在较长时期在粪便中不可检测（箭头）Hoofnagle JH2012年调整。

最终尽管商购IgG和IgM HEV抗体特殊试验有效，但是其敏感性和特异性差别很大。使用更加敏感的IgG试验导致3-4倍的HEV血清阳性率上升，据推断，感染率也会上升。不同的抗体测试试验产生不同的血清阳性率数据，仅在使用相同试验时才可以比较不同人群中的HEV抗体率。

3、分子技术

在诊断、确认和检测HEV感染中，HEV RNA检测发挥着关键作用（尤其是不存在HEV抗体的免疫功能不全患者和持续感染的患者），HEV RNA检测在检测慢性肝炎患者抗病毒疗法的反应也发挥着关键作用，但是试验敏感性的可变性突出了对HEV RNA标准化试验的需求。

患有急性HEV感染的患者，病毒RNA可以在血液和粪便样品中检测出来，但这仅在临床症状开始出现之前的短时间内可行。症状出现3周后，血液内就检测不到了。但是在接下来的2周内病毒RNA会脱落到粪便中。RNA可被检测时间通常很短。无症状受试者的感染无症状窗口期（很大一部分）会同时出现在病毒血症阶段的4-6周内，但是在有症状（小部分）病例中只能持续3-4周（图3）。无症状感染有非常高的概率使潜在感染献血者的检测复杂化，同时解释了在献血时间短内无症状病毒血症献血者综合数据缺乏的问题。

六、戊型肝炎临床表现和急性、慢性分类

1、临床表现

在短暂的前驱症状阶段后，最常见的戊型肝炎症状是黄疸，连带虚弱、发热、萎靡、关节痛、呕吐和腹痛。无症状的患者中，死亡率为0%-10%（一些研究报告为0.2%-4%）。由于未知的原因低于2岁的婴儿死亡率较高，在孕妇人群中死亡率10%-25%，孕妇死亡率大多发生在妊娠晚期由爆发性肝功能衰竭和产科并发症引起。

2、急性戊型肝炎

急性戊型肝炎通常具有疾病自限性，持续时间少于6-7周。由前所述，临床现象从临床症状不明显到无症状或爆发性肝功能衰竭不等。发达国家最常见的临床标准是急性肝炎，但是散发病例频繁出现，药物引起的肝损伤或自身免疫性肝炎导致的误诊也较多。通常仅在回顾性血清学试验中诊断出HEV感染。酗酒是一个风险因素，因为其会促使疾病发生并与严重度有关。

3、慢性戊型肝炎

慢性戊型肝炎由（Gt3）HEV RNA和/或HEV IgM抗体的持续存在定义，HEV RNA和IgM抗体通常会在粪便或血清中存在6个月，并与持续升高的肝酶水平有关。HEV感染可以发展为慢性肝病，主要是免疫功能不全的患者，但有时也会发生在免疫活性的个体中。多数的患者没有症状。移植受者转为慢性的比率非常高（大于50%），伴有快速的肝纤维化。有趣的是同种异体肝细胞移植后HEV再活化风险低，肾脏移植后没有发生再活化。

一项非常新的慢性感染患者的Gt3研究揭示了一项在试管内可以感染猪、鹿和人类肝脏细胞重组体病毒宿主基因组。这种跨种族动物HEV菌株适应性及其对人类的致病性有可能解释为什么只有Gt3引发HEV慢性感染。

4、肝脏外临床表现

在过去的几年中，一些和神经病学相关的HEV已经被发现，发现地主要是印度次大陆和相关区域尤其是Gt1 HEV区域。这些并发症与病毒载量相关，包括吉兰综合症、Bell麻痹、神经性肌萎缩和急性脑膜脑炎。最近，神经病学并发已经上报并发生在患有Gt3引起的急性和慢性HEV患者身上。
在黄疸出现后的2-3周，胰腺炎上报频繁，但多数患者会自愈。其他并发症包括疹子、关节痛以及和免疫机制相关的血小板减少、红血球溶解以及其他免疫学症状如膜增生性和膜血管球性肾炎以及紫癜。

七、治疗和预防策略

HEV感染的治疗在于不常见的和由于疾病自限性导致的无后果症状和并发症的处理。如果患者严重到由于肝脏病并发症而无法摄入食物则推荐住院治疗。病毒唑和聚乙二醇化α干扰素单药疗法是大多数严重或慢性HEV感染的有效疗法。降低免疫抑制和抗病毒药物给药可用于免疫功能不全患者。

HEV感染的抗病毒治疗仅在患有Gt3 HEV的患者中被上报。患有Gt1和Gt2 HEV的患者或慢性肝病患者最好的治疗选择尚未定义。

减少病毒暴露以及接种疫苗是预防HEV感染的有策略。对发展中国家而言改善卫生设施，提供干净的饮水至关重要。发达国家的预防措施更为复杂，因为一些可能的传播途径尚未完全明晰。不幸的是，IgG被动免疫法似乎对戊型肝炎无效。目前，通过接种HEV疫苗进行防护是最现实可靠的方法，尽管重组体疫苗尚未大规模使用。目前有两种重组体疫苗：一种是尼泊尔军方研制的，另一种是在中国成年人群测试的（HEV239）。2007年，尼泊尔重组体Gt1 HEV

疫苗正在进行二阶段对照试验，有效感染和临床疾病防护率高达95.5%。但是这种疫苗对妇女的安全性和有效性尚未测试。三年后HEV239疫苗在中国进行注册，在中国市场这是唯一的一种疫苗。

八、输血医学的未解难题和未来前景

戊型肝炎正在为人们所熟知。尽管我们对其的理解在过去的十年中已经发生了重大的变化，但是关于这种病毒的生物学难题及其感染导致的临床过程问题还有许多悬而未决，如复制循环、细胞表面受体、组织和种群特异性。Gt3为什么和慢性感染有关，不能解释的孕妇高严重性以及当前不同基因型（Gt1、Gt2、 Gt3和 Gt4）的临床影响都不甚明了。

不仅如此，我们需要鉴别其他地理区域的地方特性同时包括发达国家并获取普通人群和献血者人群的HEV感染的盛行率和发病率评估，尽最大可能精密地评估病毒血症发病率。但是对HEV流行病学的彻底了解要求更具敏感性和特异性的IgM和总HEV抗体血清学试验以及更有效的标准化血清学和分子试验。

关于防护策略，生产商是生产疫苗的基础，能够在病区控制和消除疾病方面发挥中坚作用。

最后最重要的是尽管血液传播HEV的临床影像尚不明晰，但是HEV的血液传播已经发生并导致受体发生肝炎。输入许多血液产品的患者与接受输血次数较少的患者相比（例如免疫功能不全患者或慢性肝病受试者）有更高的概率接触到病毒并发展为急性或慢性肝炎。此外，能传播HEV的血液产品并不明确，有趣的是大约10%的分馏法池化血浆包含HEV RNA。就这点而言，最近提议修改欧洲药典的专著1646人类血浆（池化和病毒灭活治疗）将会引入HEV NAT的介绍。

然而，病毒载量是否要求诱导受体内戊型肝炎血液传播尚不明晰，要求进一步的研究对该问题进行明确。理论上，通过筛查捐献的血液产品进行输血防护是可行的。不幸的是，发展中国家HEV献血者筛查的缺乏危及输血传播HEV感染频率的真实评估，同时危及不同地理区域病毒血清阳性率的真实评估。

解决方法上文已经描述，仍然悬而未决的问题在HEV血清阳性率区域实施可能的系统HEV献血者筛查程序之前，有必要建立成本分析框架。

结论：输血传播戊型肝炎可能风险的3个里程碑已经可能实现。

1、通过血液产品传播的HEV和输血后戊型肝炎已经明确记录，尽管病毒载量是否要求诱导受体内戊型肝炎血液传播尚不明晰；

2、输血后戊型肝炎的大部分案例未被承认；

3、一些国家中献血者群体内可以频繁检测出HEV RNA和HEV IgM。

同行评议学术期刊关于HEV的文章发表量每年持续增加证明科学界对HEV的关注持续增加。这些文章正在致力于详尽地解答关于这种病毒的开放式问题。自从意识到供血安全需要不断完善这种具有新并发症的传统感染的数据之后，输血医学会迫切地分享这些努力。

未来会有对相关问题的新解答而且持续进行的国家性HEV研究如HEVRNA阳性捐赠回顾性研究正在英国进行，而且其结果有望马上出版。或者通过有效的献血者-受体库如逆转录酶病毒流行病学捐赠研究同种异体捐赠和受体库，这是一个无价的致病因子研究资源，他们通过输血分析遗传性，提供输血医学专家，这些专家的任务包括通过过去有效的前瞻性预防措施预防和管理血液产品输注可能的不良反应。

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周锦帆