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阿尔茨海默症：当前治疗及未来的挑战

2014.6.12

很难相信，40年前，我们还认为阿尔茨海默症（AD）是由大脑中的铝导致的。出于对这种难缠疾病的恐惧，一些人甚至把自家的锅都扔了。目前，铝导致AD的假说已经没有太多人相信了，而与此同时，相关研究也在大踏步前进：1984年，研究者在AD患者的大脑中找到了β-淀粉样蛋白（Aβ）；1986年，过度磷酸化的Tau蛋白也终未逃脱科学家们的法眼。这些才是真正的AD标记物，也是神经元死亡及记忆损害的潜在元凶。

　　淀粉样前体蛋白（APP）是制造Aβ的原料。1987年，研究者发现APP基因位于21号染色体上，另一危险基因APOE4也在1993年被确定。上世纪九十年代末期，人们发现β-分泌酶（BACE1）和γ分泌酶负责修剪APP，正是这一过程导致了Aβ的生成及脑细胞的死亡。随着新靶点的诞生，AD的治疗也逐渐有了头绪。

　　战壕中，与AD的斗争仍在继续。眼下的问题是，在这场战争中，我们所处的方位如何？我们就要大功告成，还是刚刚起步？3名AD领域的专家针对这一重要的议题进行了探讨。他们分别是杜克大学医院院的Murali Doraiswamy博士，埃默里大学的James Lah博士，以及布兰迪斯大学的Dagmar Ringe。

　　当前的AD治疗

　　Doraiswamy及其同事指出，我们已经可以针对受AD影响的脑神经递质开展治疗，比如升高乙酰胆碱水平（加兰他敏、利斯的明和多奈哌齐），或者阻断谷氨酸（美金刚）。这些药物可以在一定程度上延缓疾病进程，但不可否认，AD仍在持续进展中。Doraiswamy医生称：“目前，FDA已批准4种缓解AD症状的药物，这些药物对认知下降具有中度疗效。这些药中的某一些还可以联用，效果可能优于单药治疗。一些人认为，这些药同时可以减少患者所需照料时间及推迟进入疗养机构的时间。”

　　“我们有一条好消息和一条坏消息：好消息是，这一类药物中有很多已经不受ZL保护，价格不再像之前那样高不可攀；坏消息是，FDA已经有十年多未批准新的治疗手段了。”

　　Lah博士表示认同，称“目前的治疗选择过度局限，能用的都是一些对症状具有中等程度疗效的老药。”

　　三位博士均认为，早期治疗AD相当重要，甚至应尽可能在疾病进展之前进行干预。目前，很多AD治疗手段的目标即在于此。

　　Ringe博士指出：“事实上，目前尚无治愈AD的手段，我们也不清楚将来会不会有。我们并不在寻找针对进展期AD的治疗手段，我们所寻找的是针对潜在AD患者的治疗。”

　　Doraiswamy同意Ringe博士的观点，并指出：“所有针对预防AD的试验都失败了。然而，在‘哪些办法行不通’这个领域，我们积累了不少经验教训；同时，在确定高危患者及大脑变化的时间轴方面，我们也取得了巨大的进步。与十年前相比，我们对于大脑内哪些化学物质通路出了问题也有了更好的了解。我们需要加快进度，在AD病程全力开动之前，给药物提供一个施展疗效的舞台。”

　　Aβ疫苗

　　很多针对AD的临床试验都出了问题，这一状况自Aβ疫苗开始。小鼠AD模型显示，注射Aβ疫苗后小鼠的学习能力及记忆力有所改善，而脑内Aβ的水平也确实下降了。然而，由于安全性问题，人类Aβ疫苗被叫停。

　　Lah指出：“据我们所知，Aβ疫苗最严重的副作用就是脑水肿。2000年的试验之所以终止，这一副作用难辞其咎。”

　　尽管存在上述安全性问题，Aβ疫苗的研发仍在严谨的安全性监测下继续前进。比如，UB-311通过了一期临床试验，United Biomedical公司正将其作为疫苗研发。初始研究显示，使用该药物后，一小组轻度AD患者的认知功能得到了改善。CAD106是一种抗Aβ疫苗，由默克和Cytos共同研发。一项早期研究显示，该疫苗安全性良好，同时的确产生了相关抗体，但目前尚需更多试验以证明其有效性。

　　Lah探讨了其他抗淀粉样蛋白的治疗策略，尤其提到了单克隆抗体。这些药物通过静脉给药，数周给药一次。比如，辉瑞与强生合作研发的bapineuzumab并未达到临床试验主要终点，进一步的研发也终止了。礼来的Solanezumab在3期临床试验中也遭遇滑铁卢，然而，Lah也解释道，该药在事后分析中展现出了更大的潜力，在某些针对更早期AD患者的临床试验中或可展现获益。因此，一项预防性试验正在针对该药展开研究，基于遗传标记及脑影像，这项研究将确定该药疗效的潜在易感人群。他本人对Aβ抗体持乐观态度，理由是“如果更早使用，这些药物可能具有调控疾病的作用。”

　　除Aβ疫苗以外，还有一些治疗针对的是其他靶点，包括γ-分泌酶及BACE1。如前所述，上述两种酶可生成及释放Aβ。迄今为之，针对前者的临床试验无一成功：在人类试验中，γ-分泌酶抑制剂似乎不能降低Aβ水平。之所以出现这一状况，可能与这些药物不能稳定地通过血流进入大脑有关。

　　然而，BACE1抑制剂仍有希望。在2/3期临床试验中，默克研发的MK-8931达到了安全性要求，该研究所纳入的是轻到中度的AD患者。默克再接再厉，开展了一项3期APECS试验，该研究将测试MK-8931在AD早期患者中的疗效。然而，BACE1不仅影响Aβ，对其他靶点同样具有一定效应，可能导致副作用及安全性方面的问题，这也引发了一些关注。不过，MK-8931迈向3期临床试验本身就是成功。

　　β抑制剂

　　Tau蛋白过度磷酸化是AD治疗的另一个靶点。Lah博士指出：“已有前临床的工作显示，这一条路可能同样有效。”在前临床试验中，抗Tau药物埃博霉素B（Epothilone B）似乎可以减少小鼠神经元的死亡、AD样分子效应及认知问题。这种新型微管坚固剂可预防神经元微管的去稳定化，而后者正是Tau蛋白过度磷酸化的效应之一。该药目前正处于1期临床试验中。埃博霉素家族的其他成员也正处于相关研究之中。

　　增加神经营养因子

　　另一种具有潜力的AD治疗手段所针对的是神经营养因子（NGF），该物质可保护脑细胞。CERE-110是一种通过外科手段植入的非感染性病毒系统，可将NGF DNA注入大脑中，此举旨在增加NGF的生成。通过外科手术，CERE-110被植入Meynerti基底核，该脑区可生成乙酰胆碱，AD患者的这一脑区呈现退行性变化。1期临床试验显示，CERE-110耐受性良好。这一治疗手段正在接受2期临床试验。该试验纳入了大约50名AD患者，其中一半接受CERE-110治疗，另一半接受伪手术治疗，研究结果有望在2015年发布。

　　其他治疗手段

　　Doraiswamy博士介绍了其他治疗手段：“一些新的治疗手段正在研发中，如尼古丁递质调节疗法、诱导干细胞治疗、RNA干扰疗法、脑刺激疗法（直流电刺激、深部脑刺激）及基于代谢的疗法等。”研究者同样探讨了有氧运动及饮食疗法的作用。例如，杜克大学医学院所开展的ENLIGHTEN研究（the Exercise and NutritionaL Interventions for coGnitive and cardiovascular HealTh ENhancement）针对的正是上述干预措施对轻度认知功能损害患者的疗效。

　　retromer：AD治疗新靶点？

　　最近，《自然化学生物学》发表了一项振奋人心的研究，该研究对影响retromer复合体的药物进行了探讨。Retromer可推动包括APP在内的蛋白质从内涵体移动至高尔基体，以进行进一步的处理。与retromer相关的蛋白质可使APP及BACE1停留在内涵体，BACE1切割APP，导致Aβ的形成，而阻断这一进程可减少Aβ的生成。通过升高retromer的水平及推动正常的转运进程，我们有望预防AD。

　　研究者在人工培育的神经元中对化合物R55进行了测试。结果显示，retromer水平升高，Aβ则有所下降。接下来，研究者将在小鼠中测试R55的临床疗效。

　　Ringe是该研究的作者之一。她感觉，R55可能代表了一类副作用更小的治疗药物：“我们并没有试图过度调高或调低某一水平……我们只是将机体恢复至正常生理状态，使细胞回到正轨。”尽管该项研究仍处于早期阶段，在与AD的战争中，retromer有望为我们补充新的弹药。

　　2011年，奥巴马签署了“国家阿尔茨海默病计划法案”（National Alzheimer’s Project Act，NAPA），旨在于2025年之前研发出针对AD的有效疗法。看起来，战争仍将继续，但战略似乎已经尽收眼底。

治疗临床试验

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