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糜烂性食管炎(EE)新药！新型长效质子泵抑制剂

2021.10.25

　　Phatom制药公司成立于2018年，由武田联合创立，致力于开发和商业化治疗胃肠道疾病的创新疗法。近日，该公司宣布，vonoprazan（沃诺拉赞）在关键3期PHALCON-EE试验中成功达到了主要终点和关键次要优势终点。该试验正在评估vonoprazan相对于兰索拉唑（lansoprazole）治疗糜烂性食管炎（Erosive Esophagitis，EE）的疗效和安全性。

　　基于PHALCON-EE试验的阳性数据，Phatom公司计划向美国FDA提交vonoprazan的新药申请（NDA），用于治疗以下适应症：治愈所有级别的EE和缓解胃灼热，维持治愈所有级别的EE和缓解胃灼热。

　　沃诺拉赞（vonoprazan）是由武田开发的一种口服小分子钾离子（K+）竞争性酸阻滞剂（P-CAB），Phathom公司授权获得了该药物在美国、欧洲和加拿大的独家开发权利。P-CAB是一类新型药物，可阻断胃酸分泌。据介绍，vonoprazan能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H/K-ATP酶（质子泵）的结合作用，提前终止胃酸的分泌。由于vonoprazan半衰期长，作用时间更持久，因此被视为一种有效的长效质子泵抑制剂(PPI)。

　　在作为单药疗法治疗胃食管反流病（GERD）以及与抗生素联合治疗幽门螺杆菌（H.pylori）感染方面，vonoprazan已显示出快速、强效、持久的抗分泌作用。此前，FDA已授予vonoprazan联合阿莫西林及克林霉素、vonoprazan联合阿莫西林治疗幽门螺杆菌感染的快速通道资格（FTD）。2021年9月，Phathom向美国FDA提交了新药申请（NDA），将上述2种vonoprazan方案用于治疗幽门螺杆菌感染。

　　Phatom总裁兼首席执行官Terrie Curran表示：“Phatom-EE研究结果对Phatom公司以及美国2000万糜烂性食管炎患者而言是一个重要的里程碑。该结果进一步巩固了vonoprazan成为美国和欧洲GERD市场30多年来第一个重大创新的潜力。结果表明，在本研究中，在广泛的临床相关终点，vonoprazan优于标准护理PPI，重要的是，包括在所有EE患者中治疗24周内维持糜烂愈合。vonoprazan有潜力满足众多患者中存在的大量未满足医疗需求，并有潜力为EE设定一种新的治疗范式。”

vonoprazan化学结构式

　　PHALCON-EE试验分为2个阶段。在第一阶段，在长达8周的治疗后，比较vonoprazan 20mg与兰索拉唑30mg对EE愈合的影响（愈合期）。在愈合期，患者在治疗2周后通过内镜检查确定完全愈合，如果未达到完全愈合，则在治疗8周时进行第2次内镜检查。

　　达到完全愈合的患者被重新随机分配到试验的第二阶段，将vonoprazan 10mg剂量和20mg剂量与兰索拉唑15mg进行比较，以评估治疗24周后通过内镜检查维持愈合的情况（维持期）。根据每天2次的电子日记数据收集，在研究的愈合期和维持期，通过次要终点评估胃灼热症状缓解情况。

　　愈合期数据：

　　愈合期的主要终点是：到第8周，vonoprazan 20mg治疗组与兰索拉唑30mg治疗组相比达到EE完全愈合的患者比例具有非劣效性。数据显示，vonoprazan达到了愈合期主要终点：兰索拉唑组愈合率为85%，vonoprazan组愈合率为93%（p＜0.0001）。在预先计划的探索性优势试验中，vonoprazan与兰索拉唑之间的差异具有显著性（p<0.0001）。

　　vonoprazan达到了次要优势终点：中度至重度疾病患者在第2周达到愈合方面，vonoprazan治疗的愈合速度明显快于兰索拉唑（达到愈合的患者比例，vonoprazan 20mg组为70%、兰索拉唑 30mg组为53%；p=0.0004）。在第3天开始持续消除胃灼热的优势终点方面，vonoprazan 20mg与兰索拉唑30mg进行了比较，但未达到统计学意义（p=0.2196）。在其他次要终点优势比较中，vonoprazan 20mg在所有患者中治疗第2周（p=0.0174）、到第8周的愈合率（p<0.0001）在数值上均高于兰索拉唑30mg，尽管由于采用序贯检验方法，被认为是名义上显著。vonoprazan也达到了次要终点，即在愈合期内24小时无胃灼热天数的平均百分比方面，与兰索拉唑30mg相比表现出非劣效性。

PHALCON-EE试验结果

　　维持期数据：

　　vonoprazan在维护期达到主要和全部次要终点。维持期的主要终点是：在24周内维持EE愈合的患者比例方面，vonoprazan 10mg和20mg与兰索拉唑15mg相比的非劣效性。

　　数据显示，2种vonoprazan剂量均达到了维持期主要终点的非劣效性，同时也达到了次要比较终点，显示vonoprazan 10mg的疗效优于兰索拉唑。具体数据为：维持EE愈合的患者比例，vonoprazan 10mg组、20mg组、兰索拉唑15mg组分别为79%、81%、72%（非劣效性比较均p＜0.0001；vonoprazan 10mg优效性比较p=0.0218；vonoprazan 20mg优效性比较p=0.0068）。

　　2种vonoprazan剂量也达到了次要终点：显示24周内中重度疾病患者维持EE愈合的患者比例具有优越性。具体数据为：vonoprazan 10mg组、20mg组、兰索拉唑15mg组分别有75%、77%、61%的患者维持EE愈合（vonoprazan 10mg优于对照组的p=0.0245；vonoprazan 20mg优于对照组的p=0.0098）。此外，2种vonoprazan剂量也达到了次要终点，即维持期内24小时无胃灼热天数的平均百分比非劣效于兰索拉唑15mg。总的来说，在PHALCON-EE中观察到的vonoprazan的安全性结果与先前临床研究中观察到的结果一致。

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周锦帆