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Nature子刊发表肝脏血管新生促纤维化研究重要进展

2017.12.13

　　来自清华大学，天津第二人民医院，北京-清华长庚医院的研究人员发表了题为“Mechanotransduction-modulated Fibrotic Microniches Reveal the Contribution of Angiogenesis in Liver Fibrosis”的研究，报道了“早期肝纤维化阶段肝窦毛细血管新生重塑的胶原纤维可作为机械力传导介质直接激活星型细胞”这一生物力学现象和相关分子机制，并基于此发现进一步提出了靶向血管新生治疗肝脏纤维化的精准干预策略。

　　这一重要成果公布在Nature Materials杂志上，文章的通讯作者为清华大学医学院杜亚楠。

　　我国是肝病大国，肝炎、非酒精脂肪肝和酒精肝等肝脏疾病影响约3亿人的健康。肝纤维化是上述慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段，有关资料显示我国约有500-700万肝硬化患者，且发病人数逐年升高，最终可导致肝癌。我国每年约40万人死于肝癌，是第二大致死癌症，占世界肝癌死亡人数的一半。

　　此前临床研究和动物模型中，均发现血管新生伴随肝脏纤维化发生的现象，然而学术界对于血管新生与纤维化之间的关系及相互作用机理尚不清晰，同时在临床前研究中抗血管药物对于逆转肝纤维化的疗效也存在争议。

　　在这篇文章中，研究人员通过临床样本和疾病动物模型发现血管新生在肝脏纤维化早期大量发生而在晚期较少发生，提示其作用机制存在病理阶段特异性。

　　据此病理现象，研究团队基于机械力调控构建了模拟肝脏纤维化不同发展阶段的仿生3D肝脏纤维化微环境（Fibrotic microniches,FμNs），探究肝纤维化发展不同阶段肝窦内皮细胞（血管新生效应细胞）与肝星型细胞（纤维化效应细胞）的相互作用。基于纤维化微环境，发现血管新生促进肝纤维化发生的病理阶段特异性，报道“早期肝纤维化阶段肝窦毛细血管新生重塑的胶原纤维可作为机械力传导介质直接激活星型细胞”这一生物力学现象和相关分子机制，并基于此发现进一步提出了靶向血管新生治疗肝脏纤维化的精准干预策略。

　　此外，研究人员还结合微加工技术，将此肝纤维化微环境模型进一步微小化为含有384个纤维化微环境微单元的药物筛选阵列，形成高通量体外药物检测及筛选平台。根据肝脏纤维化微环境体外药敏测试，研究团队证明抗血管生成药物（如索拉非尼和血管内皮生长因子抗体）仅对小鼠早期肝纤维化治疗有效，而对于晚期纤维化逆转无效；同时证明胶原重塑剂（如BAPN）可减轻晚期肝纤维化，提示靶向微环境基质组分对于晚期肝纤维化的潜在疗效。

　　这项研究提出基于胶原纤维机械力学介导的肝纤维化发病机制，并建立相关病理和药物筛选平台，为肝脏纤维化治疗提供针对特定病理阶段和微环境组分的精准干预策略，并为抗纤维化药物筛选提供创新理论和平台技术。

肝脏纤维化肝星型细胞

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