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Cell：中药单体青蒿素治疗I型糖尿病（二）

2020.5.18

Figure 3. Artemether Increases GABA-Receptor Signaling in a Cells

前面找到了药物，也找到了药靶，这里开始探讨药靶机理了。大家注意细节，图的标题写的是青蒿素。而文章中标题是gephyrin。Gephyrin的相关实验放在了增补资料中。原因很简单，Gephyrin的相关实验创新性不大，而药物与药靶下游的信号通路是新关系，创新性大，放正文。因为Gephyrin与GABA受体相关，所以这幅图做了一堆电生理。说明药物可以改变下游信号分子。

大家注意，药物干预和药靶干预，检测下游，不是所有下游分子都是一致的。因为药物可能会有其他靶点。这篇cell也没有把两者的数据同时展示。

Figure 4. Hormone Secretion Controls Pancreatic Cell-type Stability

这篇文章主要是想探讨α和β的转换。第四幅图探讨了药物对细胞类型的作用。青蒿素可能可以抑制α的表型。

Figure 5. Artemether Increases b Cell Mass In Vivo

第四幅图表明青蒿素可能可以抑制α的表型，那么是否可以促进β表型呢。直接上动物实验。大家看实验设计，把GFP接在胰高血糖素启动子后面，以GFP观察α细胞的多少。把mCherry接在胰岛素启动子后面，以mCherry观察β细胞的多少。发现青蒿素处理后，动物上α细胞减少，β细胞增多（增补资料里面）。（药效评价-动物实验）

看正常动物还不够，建疾病模型。把caspase-8构建在了胰岛素启动子后面。这样加入一个二聚物，β细胞就凋亡了。模拟I型糖尿病。在这个模型中加入青蒿素，然后根据红色细胞的多少来评估青蒿素可以增加β细胞。

然后在小鼠上也进行了实验，发现青蒿素也可以增加β细胞，并且证明增加的β细胞来源于α细胞。实验设计很巧妙。

Figure 6. Artemether Affects a Cell Identity in Human a Cells

前面做的都是动物的细胞，第六幅图是用人的原代细胞，探讨了青蒿素与其下游信号分子的关系。虽然前面在动物细胞中做了大量蛋白组和转录组的工作，这里人的细胞中，又做了大量转录组的工作。

Figure 7. Artemether Enhances Insulin Secretion in Human Islets

最后探讨了青蒿素在人的细胞中对胰岛素分泌的作用。（药效评价-细胞实验）

这篇文章虽然是发在cell上，但大家可以看到在分子机理上，Gephyrin的相关实验做得并不多。没有细致探讨Gephyrin与ARX的关系。但是，亮点在于青蒿素这个药物，其对胰岛细胞α和β间的转化作用。

如果这篇文章，青蒿素与Gephyrin不是直接互作，其他数据的质量是达不到cell要求的。不过，寻找药物直接互作的靶点，很难。另外，一般这类文章是nature medicine，这篇发了cell。估计是疾病的重要性。

中医中讲究“阴阳”，胰岛中α和β可看作一对阴阳。胰岛素和胰高血糖素也是一对阴阳。开发新药，可以从中医的方子中看看药材，从药材中去寻找新药。至于五年后，如何根据有效单体开发分子组方新药，保留中药复方多靶点的优点。参考中医理论。

药物如何筛选，新功能基因如何筛选。参考本文第一幅图的思路。确定细胞模型和检测指标。细胞模型一定是细胞株细胞系。检测指标，可以是跟本文一样用分子指标，也可以用行为指标，比如增殖凋亡。至于平台，就是季博经常讲的，功能高通量平台。这个平台本来是用来筛选药物的，只不过现在我们有现成的基因操作文库（过表达，干扰，cas9），就拿来进行新功能基因筛选了。

总结

一、药效评估

细胞实验：先在动物细胞株，后在人的原代细胞。

动物实验：斑马鱼和小鼠。

二、药物机理-药靶鉴定

1、临床相关性：动物上检测。

2、药靶功能（与下面功能回复实验一起）

3、药物与药靶相关性

分子相关性：药物上调Gephyrin，主要是直接互作。

功能相关性：直接回复实验。

4、药靶机制：GABA受体及下游信号分子。

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