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天津医科大Nature子刊：新成果助力反义寡核苷酸治疗

2016.3.15

　　来自天津医科大学、牛津大学的研究人员在dystrophin缺陷杜氏肌营养不良症(DMD) mdx小鼠中证实，己糖（Hexose）可提高寡核苷酸的递送和外显子跳跃。这一研究成果发布在3月11日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　天津医科大学的尹海芳(HaiFang Yin)教授及牛津大学的Matthew J. A. Wood是这篇论文的共同通讯作者。尹教授毕业于中国农业大学，由她牵头成立了基础医学院细胞生物学系天津-牛津基因治疗联合实验室。尹海芳教授近三年发表文章11篇，应邀编写学术专著2篇，论文累计影响因子约96；获得国际ZL2项。获教育部新世纪优秀人才称号和英国牛津大学突出业绩奖。

　　反义寡核苷酸(AOs)是一类重要的治疗大分子，其有潜力用于治疗包括DMD在内的广泛疾病。尽管已有两个针对DMD的先导AO化学成分进入临床试验，实现有效的全身给药是一个主要的挑战。二酰胺吗啉代寡核苷酸（phosphorodiamidate morpholino oligomer，PMO）是一种新型AOs，近年研究人员对它的DMD外显子跳跃治疗潜力进行了深入地研究。

　　研究证实，通过静脉注射给予mdx小鼠PMO，只能有效提高骨骼肌中的dystrophin表达，野生型水平只达5-10%，表明全身给药效率有限。尽管研究人员调查了包括利用高分子聚合物和细胞穿透肽等几种策略，证实可以提高AO传递至肌肉的效率。但在批准用于临床之前还需要进一步调查它们的效率和安全性，它们的使用有可能限制于某些AO类型。由此，开发出安全、有效、广泛适用的传递技术对于释放核酸疗法的全部潜能至关重要。

　　输注碳水化合物，尤其是5%葡萄糖被广泛用于临床。5%的葡萄糖缓冲液还被用于静脉内给药，提高小干扰RNA (siRNA)-外来体或siRNA-肽复合物的稳定性。在这篇新文章中研究人员证实,在DMD mdx小鼠中同时给予PMOs及葡萄糖可以提高外显子跳跃活性。他们确定了一种葡萄糖-果糖（GF)制剂可增强PMO活性，完全纠正异常的Dmd转录，恢复骨骼肌中dystrophin水平并挽救功能，且未检测到毒副反应。这种活性是由于GF提高了肌肉中的PMO摄取所致。他们证实细胞摄取PMO依赖能量，GF代谢生成的ATP提高了肌肉中细胞摄取PMO。

　　研究人员证实了，在mdx小鼠中能量紧缺条件下GF通过补充细胞能量增强了PMO活性，研究结果阐明了己糖介导寡核苷酸传递机制，这对于开发DMD外显子跳跃疗法具有重要的意义。

　　DMD是一种致死性X染色体连锁遗传的神经肌肉失调症，主要发生于新生男孩。其临床症状表现为全身肌肉持续性消耗和退化，病人平均寿命仅20岁左右。到目前为止，临床上暂无有效治疗方法。反义寡核苷酸介导的外显子跳读是目前最有应用前景的治疗方法之一。

　　2012年12月，美国加州洛杉矶分校的研究人员发现了一种可使针对DMD的反义核苷酸疗法变得更为有效的辅助药物。联合两种治疗方法将有望显著减缓这一肌肉消耗性疾病的进展。相关论文发表在Science Translational Medicine杂志上。

　　2015年11月，巴西圣保罗大学生物科学学院（IB-USP）和美国哈佛大学等处的研究人员发现，一个叫Jagged1（简称JAG1）的基因，可能是开发DMD疗法的一个靶标。相关研究结果发表在Cell杂志上。

　　在2015年12月31日的Science上，三个独立研究小组提供了初步的研究证据表明，通过编辑一个与肌肉功能相关的基因，修复杜氏肌营养不良症小鼠的一些肌肉功能，可以治愈这一遗传性疾病。这标志着第一次在完全发育的活体哺乳动物中CRISPR采用一种有潜力转化为人类疗法的策略，成功治疗了一种遗传疾病。

外显子

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周锦帆