创伤性脑损伤急性和慢性阶段背后的分子线索
图:1-dpi组织中A2急性损伤特异性TBI生物标志物HCDR3(绿色)和细胞核(蓝色)的定性表征。感兴趣区域(ROI)用白色方框表示。比例尺为200 μm。
图片来源:亚利桑那州立大学的Sarah Stabenfeldt
亚利桑那州立大学的科学家们领导的一项新研究首次揭示了一些与导致死亡和残疾的主要原因之一——创伤性脑损伤(TBI)有关的详细分子线索。
创伤性脑损伤是一个日益严重的公共健康问题，影响了170多万美国人，估计每年的损失为765亿美元。它是工业化国家儿童和年轻人死亡和残疾的主要原因，经历过创伤性脑损伤的人更有可能发展成严重的、长期的认知和行为缺陷。
“不幸的是，TBI损伤进展的分子和细胞机制是多方面的，还没有完全阐明，”Sarah Stabenfeldt说，亚利桑那州立大学教授和该研究的领导者和通讯作者，发表在该杂志上科学的进步． “因此，这种复杂性影响了TBI诊断和治疗方案的发展;我们研究的目标就是解决这些目前的局限性。”
他们的研究方法是进行“生物扫描”搜索，以揭示几个关键的分子特征，即生物标记物，在创伤事件(急性期)后立即识别，以及创伤的长期后果(慢性期)。
Sarah Stabenfeldt说:“对于创伤性脑损伤，病理会随着时间的推移而演变和改变，这意味着单一的蛋白质或受体可能会在损伤的某个阶段上调，而不是两周后。”“这种动态环境使得制定成功的目标定位策略变得复杂。”
为了克服这些限制，亚利桑那州立大学的科学家们，由Sarah Stabenfeldt领导，利用小鼠模型进行研究，通过识别生物标志物——特定损伤或疾病中发现的独特分子指纹，开始研究TBI的根本原因。
Stabenfeldt说:“神经创伤研究界是一个成熟的领域，它已经开发并表征了临床前动物模型，以更好地理解TBI病理并评估治疗干预的疗效。”“使用已建立的小鼠模型使我们能够进行生物标记，发现损伤病理的复杂性和进化的进展。”
科学家通常可以根据生物标志物的发现开始设计治疗剂或诊断设备。Stabenfeldt的团队使用了一种“自下而上”的方法来发现生物标志物。
“自上而下”的发现方法专注于根据已知的兴趣条件评估候选生物标志物，”研究第一作者Briana说，她是Stabenfeldt实验室最近的博士毕业生。相比之下，“自下而上”的方法分析组织组成的变化，并找到将这些变化与病情联系起来的方法。这是一种更加公正的方法，但也可能存在风险，因为你可能会识别出与疾病或病理无关的标记。”
接下来，他们使用了几种最先进的“生物扫描”工具和技术来识别和捕获分子，包括一种名为噬菌体显示系统的“诱饵”技术，用于捕捉潜在的目标分子，此外，他们还使用高速DNA测序来识别基因组中的蛋白质目标，并使用质谱仪来对相展示实验中的肽片段进行测序。
进一步发现的障碍是一种独特的生理学网状网络，旨在保护大脑免受伤害或有害化学物质，被称为血脑屏障(BBB)。
“血脑屏障(BBB)是血管和脑组织之间的屏障，”Stabenfeldt解释道。“在一个健康的个体中，血脑屏障严格地控制着从血液到大脑的营养和废物交换，反之亦然，本质上划分了大脑/中枢神经系统。”
“然而，这一屏障也使药物到大脑的传输变得复杂，所以大多数分子/药物不会被动地越过这一屏障;因此，药物传递领域已经找到了调节进入和传递机制的方法。同样，对于TBI或其他神经退行性疾病的血液生物标志物，病理特异性和分子(如果它来源于大脑)从大脑到血液的转移也是一个挑战。”
当TBI发生时，最初的损伤会破坏血脑屏障，从而引发一连串的细胞死亡、撕裂、破坏组织和碎片。
这种长期损伤会导致炎症和肿胀，并导致免疫反应迅速采取行动，但也可能导致大脑能量来源受损，或可能会阻断大脑的血液供应，导致更多的神经元细胞死亡和永久残疾。
他们这套噬菌体展示系统的实验工具和技术的一个关键优势是，所识别的分子和潜在生物标志物足够小，可以从血脑屏障网络中的微小孔中滑过——因此，为基于这些分子的治疗开辟了道路。
所以，尽管有这些障碍，团队还是找到了方法。
Stabenfeldt说:“我们的研究利用噬菌体的敏感性和特异性来发现新的靶向motif。”“噬菌体和NGS(下一代测序)的结合以前已经被使用，从而利用生物信息学分析。我们研究的独特贡献是将所有这些工具结合在一起，专门用于TBI的体内模型。”
他们发现了一组独特的生物标志物，这些标志物只与脑外伤的急性或慢性阶段相关。在急性期，TBI靶点识别的靶点主要与代谢和线粒体(细胞的动力来源)功能障碍有关，而慢性TBI靶点主要与神经退行性过程有关。
“我们发现生物标志物的方法足够敏感，可以检测到实验中不同时刻收集的大脑损伤，”研究第一作者Briana Martinez说，她是Stabenfeldt实验室最近的博士毕业生。“很有趣的是，与神经退行性疾病相关的蛋白质在损伤后7天被检测出来，而在更早的损伤后1天没有被检测出来。我们能够观察到这些差异的事实，确实表明了这种方法在探索脑损伤的各个方面是多么有用。”
这也可能开始解释为什么有创伤性脑损伤的人在以后的生活中更容易患上神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。
这一成功的发现渠道现在将成为下一代靶向TBI治疗和诊断的基础。
接下来，该小组计划进一步与亚利桑那州立大学的临床合作伙伴合作，扩大他们的研究范围，开始在人类样本中寻找这些相同的分子。
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