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抗肿瘤药物研究及新药筛选（二）

2020.5.19

原理：

原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物（称为TA 抑制剂），是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。

代表药物：angiostatin和endostatin

Avastin Endostatin可直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生；可与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成；可抑制VEGF等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的增殖与肿瘤的生长；可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x1,促使血管内皮细胞凋亡加速。

4、肿瘤耐药逆转剂

原理：

根据肿瘤耐药的特点可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者只对诱导药物产生耐药性而对其它药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药甲氨蝶呤(MTX)，5-氟尿嘧啶(5-Fu)等；后者则是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药性，同时对其它结构上无关、作用机制各异的药物也产生交叉耐药性，这是一种独特的广谱耐药现象。许多天然来源的抗肿瘤药物如秋水仙碱、紫杉醇等及蒽环类抗癌抗生素如阿霉素、柔红霉素都极易发生MDR。

肿瘤耐药产生的可能原因是药物代谢障碍、DNA修复机制障碍、DNA多聚酶活性改变等。另外，耐药是凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的癌基因(如bcl-2,bcr/abl,NF/KB等)的表达产物可阻断或阻碍多种因素(如化疗药物、辐射、激素等)诱导的肿瘤细胞凋亡，产生耐药性。研究表明MDR的产生是由于细胞内药物积聚发生障碍，此后研究证实细胞内药物积聚降低的同时，有一分子量约为170 000细胞膜蛋白过度表达，称之为P-糖蛋白(Pgp)

代表药物：钙拮抗药（维拉帕米及其衍生物）、钙调蛋白拮抗药（包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物）、环孢素类（环孢素及其衍生物PSC833，SDZ280-466等）及抗雌激素类化合物（他莫昔芬）等。

5、分化诱导剂

原理：

通过诱导肿瘤细胞凋亡达到肿瘤缩小、消退的目的已成为当今肿瘤治疗的研究热点。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂。

代表药物：维A酸类化合物

咪唑衍生物利阿唑

维A酸类化合物维甲酸类化合物(Retinoic acids)在调控细胞生长、分化、凋亡等生命活动中起重要作用。其在体内的生理活性代谢产物包括全反式维甲酸(ATRA)、13-顺维甲酸(13-cis-RA)和9-顺维甲酸(9-cis-RA)，它们可通过核维甲酸受体(RAR)结合于DNA应答元件，从而调节靶基因的转录。

6、基因调节药物

a、反义药物

反义药物又称反义寡核苷酸药物（AODNs），是指人工合成长度为10～30个碱基的DNA分子及其类似物。根据核苷酸杂交原理，反义药物能与特定的基因杂交，在基因水平上干扰致病蛋白质的产生过程。 AODNs 可以与其靶RNA链互补结合，形成RNA-DNA杂交双链。形成的杂交双链可以被RNA酶H识别并消化RNA链，由此释放出的 AODN可以继续与靶RNA链结合，最终导致编码基因沉默。由此可推RNA酶H过多表达可增强各种AODNs效应，反之RNA酶H受抑则降低其作用。有些AODNs 并不能激活RNA酶H，相反与翻译元件竞争空间因此可抑制RNA翻译。另外，AODNs 如果和mRNA结合可作用于内含子外显子接合处以中断其拼接过程。AODNs还可以占领校正RNA细胞内定位的蛋白－RNA作用序列，从而扰乱RNA运输，

药物：Vitravene

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抗肿瘤药物研究及新药筛选（二）

周锦帆