一例急性淋巴细胞白血病患者异基因造血干细胞移植后...
一例急性淋巴细胞白血病患者异基因造血干细胞移植后并发面部真菌性溃疡病例分析
患者男，19岁，于2013年10月受凉后出现发热，最高达40℃，当地医院诊断为白血病，治疗后效果欠佳。以“确诊急性B淋巴细胞白血病4个月余，拟行单倍体相合造血干细胞移植术”于2004年2月8日转入笔者单位。
入院后行骨髓细胞学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学检查后确诊为急性B淋巴细胞白血病，给予长春新碱一地塞米松一环磷酰胺一左旋门冬酰胺酶．柔红霉素治疗方案诱导缓解后，给予长春新碱一地塞米松一柔红霉素、依托泊苷一阿糖胞苷方案强化治疗及6次腰椎穿刺鞘内注射治疗。与其父行人类白细胞抗原高分辨配型，6个位点相合，拟行造血干细胞移植。
造血干细胞移植前应用兔抗人胸腺细胞Ig及环孢素A强力免疫抑制剂，患者面部出现痤疮。皮肤科会诊后给予碘伏涂抹，姜黄消痤搽剂外用，稍好转。行父供子单倍体外周血造血干细胞移植术。术后应用环孢素A、甲氨蝶呤及吗替麦考酚酯。移植术后第2天，患者面部出现红肿疼痛，局部皮温增高。第3天后双侧面颊及颈部逐渐出现多个孤立散在的黑褐色类圆形硬痂，质硬、呈凹陷性、无触痛。硬痂周围皮肤红肿．局部皮温较高，触痛明显，边缘有少量淡黄色黏稠样分泌物。移植5 d后数个硬痂逐渐融合，痂皮边缘翘起，与创基分离，内可见淡黄色黏稠分泌物。
皮肤科会诊后行痂皮病理检查并行分泌物涂片检查，提示黑曲霉菌感染。给予伏立康唑联合替考拉宁、亚胺培南/两司他丁抗感染治疗，应用两性霉素B局部涂抹。部分痂皮脱落，残留凹陷性溃疡，面积最大者5 cm×5 cm，最深处低于皮肤表面5 mm，内可见少量淡黄色黏稠分泌物，残余创面散在出血。注射血凝酶止血，局部凝血酶粉外敷，效果欠佳。
为加强治疗面部皮肤真菌感染后并发的巨大溃疡，从血液科转入烧伤与修复重建外科治疗。隔离患者，防止外源性感染发生。遵血液科医嘱继续应用环孢素A、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂预防移植物抗宿主病（GVHD），输注血小板预防出血、悬浮红细胞补充Hb，全身应用伏立康唑抗真菌、碳酸氢钠碱化尿液及呋塞米利尿等。因干细胞移植后造血重建较慢，转人烧伤与修复重建外科后血小板计数仍低于50×109/L，属手术扩创禁忌证。
多次取创面分泌物和坏死组织行细菌和真菌培养，仍提示为黑曲霉菌感染；血液微生物培养未提示感染。血常规提示全血细胞减少。继续上述全身治疗。溃疡局部采用保守换药处理，根据溃疡进展情况分步骤治疗。碘伏消毒创面，用灭菌生理盐水浸湿的纱布擦拭创面残余的碘伏液体，干纱布擦干创面。于痂皮坏死部位喷涂痂皮软化剂（液体敷料，商品名赛肤润）软化痂皮，保持创面湿润，促使痂皮脱落，每2小时1次。适量多黏菌素B软膏涂抹创面，尤其是痂皮脱落的溃疡创面，防止外源性感染，每12小时1次。
暴露创面，避免刨面沾水。黑色坏死痂皮全部脱落后（移植术后第15天），残余皮肤溃疡创面呈火山口状、底部凹陷、边缘清晰，有少量淡黄色分泌物，基底部为黄白色坏死组织，边缘可见粉红色肉芽组织，触之可见少量渗血。创面分泌物及坏死组织细菌培养未见细菌感染。后停用多黏菌素B软膏及液体敷料，将纳米银抗菌凝胶（商品名斯丽凯）和促进组织生长的重组牛bFGF凝胶（商品名贝复新）混合均匀涂抹于溃疡表面，每日3次。继续暴露创面，避免沾水。应用远红外线灯照射溃疡面4周，眼罩保护双眼，每日2次，每次1 h。
治疗期间，患者多次出现间断发热，最高达39℃，给予物理及药物退热对症处理。上述方案治疗4周后，溃疡逐渐愈合，病情稳定，准予出院。出院后随访1个月，患者溃疡呈瘢痕性愈合，无渗出、糜烂等，周围皮肤无红肿。
讨论
曲霉菌是一种条件致病菌，广泛存在于自然界中，易在组织损伤及机体抵抗力降低等情况下致病。皮肤曲霉菌病可分为原发性皮肤曲霉菌病及继发性皮肤曲霉菌病。
前者主要为致病菌直接侵入皮肤破损部位，如静脉插管、外科手术、烧/创伤伤口；后者为血源播散性，常为肺部病变及邻近腔隙扩散。皮肤曲霉菌病表现变化无常，常需要多次标本培养出同一细菌才能确诊，有时还需配合病理检查，组织中有肉芽改变、脓肿、坏死并存在真菌丝，才可以确诊。曲霉菌倾向侵犯皮肤全层毛细血管，因此临床中取标本要有足够深度，并同时送真菌培养及病理学检查。
白血病患者行造血干细胞移植最常见并发症为感染及GVHD。其中前者多见于呼吸系统及消化系统，皮肤感染较为少见，在患者头面部造成皮肤损伤的可能性不大。干细胞移植治疗前的深静脉置管，白血病普通化学治疗的静脉穿刺插管等，均在无菌条件下进行操作，且血液病患者治疗过程中应用了有效的抗感染药物，以此引发皮肤真菌感染的可能性较小，该患者插管处也并未有感染迹象。
GVHD症状多出现在皮肤、肝脏、消化道及肺部等组织器官，其中皮肤GVHD可表现为不同程度的斑丘疹，重者皮肤起水疱或皮肤剥脱及破溃。皮肤GVHD病变可通过组织病理学检查、实验室检查、临床症状及经验性治疗后反应进行诊断。本例患者诊断为皮肤GVHD。
本例患者在异基因造血干细胞移植后1周内，面部皮肤逐步出现数个黑色圆形、椭圆形硬痂，硬痂逐步增大后自行脱落，脱落后可见皮肤溃疡，内可见淡黄色黏稠分泌物，首先考虑感染。经多部位病灶组织病理学检查及分泌物细菌培养结果均提示黑曲霉菌感染。据统计，急性淋巴细胞白血病发生真菌感染性并发症中白色念珠菌感染逐年下降，非白色念珠菌及曲霉菌感染率逐渐上升，多发生于呼吸系统，皮肤真菌特异性感染罕见报道。急性淋巴细胞白血病患者免疫功能低下。
造血干细胞移植前及移植后免疫抑制剂和预防感染药物的应用，应根据患者的临床表现及实验室检查结果进行调整。免疫抑制药物若使用不当，极易出现各种并发症。因造血干细胞移植后造血重建慢，血小板计数极低，患者自身免疫系统被抑制，扩创和植皮术均会引发出血及感染，降低皮片移植成功率，故不考虑手术治疗。考虑患者免疫力低下，给予隔离处理。液体敷料能够保持伤口处于局部湿性环境，同时制剂无菌条件达标；纳米银抗菌凝胶和重组牛bFGF凝胶为笔者单位治疗溃疡创面效果确切药物。故局部换药前消毒清洗创面，应用液体敷料、纳米银抗菌凝胶和重组牛bFGF凝胶等药物，效果良好。
两性霉素B和伏立康唑是治疗曲霉菌的主要药物，本例患者治疗过程中口服伏立康唑，取得良好疗效。有报道称激素促进了侵入性操作所致感染，尤其是真菌感染。本例患者治疗过程中未使用激素类药物，避免感染并发症的发生，可能间接地促进了面部溃疡的愈合。
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