一例细胞大颗粒淋巴细胞白血病诱发或伴发PRCA诊断分析
患者被明确诊断为细胞大颗粒淋巴细胞白血病诱发或伴发PRCA。
讨论
血液科住院医师：本例患者47岁，男性，无明显择食，以贫血为主要表现，血常规提示单纯贫血，贫血3项未见异常。骨髓提示红系增生减低，考虑为：①纯红细胞再生障碍（PRCA）。本病以单纯贫血为主要表现，血红蛋白明显低于正常，网织红细胞低于正常，白细胞及血小板正常。骨髓幼红细胞小于5%，粒系及巨核细胞增生正常，无病态造血，无髓外造血。②骨髓增生异常综合征（MDS）。本病可以单纯贫血为主要表现，骨髓常增生活跃，也可出现红系增生减低，多伴有一系以上的病态造血改变，如果存在特征性染色体异常或分子生物学异常有助于MDS的诊断。③阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。本病临床表现除贫血外，常伴有血管内溶血的表现，可表现为单纯贫血或全血细胞减少，骨髓增生活跃，或增生低下，Ham试验、糖水试验、罗氏试验均可阳性，流式细胞仪检测，CD55或CD59阴性的细胞>10%。针对这几种疾病我们完善了对侧骨穿、骨髓活检、染色体、PNH相关检查等。
血液科主治医师：综合患者病例特点，不明原因极重度贫血，骨髓红系增生减低，网织红细胞降低，溶血相关检查未见异常，骨髓形态学未见病态造血，骨髓活检无原始细胞增多，染色体正常核型。患者可诊断PRCA。PRCA分为先天性及获得性。先天性PRCA：多发生在1岁半以下的小儿，往往伴有其他畸形。获得性PRCA又分为原发及继发性。原发PRCA：多与免疫有关，产生促红细胞生成素（EPO）抗体或EPO受体抗体，伴有淋巴细胞增多。继发性PRCA多见于胸腺瘤及淋巴细胞增殖性疾病（LPD）、自身免疫性疾病、病毒性感染、药物及肿瘤等。根据患者年龄，考虑获得性PRCA，本例患者需进一步完善胸腹盆腔CT、肿瘤标记物及自身抗体、抗核抗体谱等除外继发因素。
血液科副主任医师：综合患者中年男性，单纯贫血，骨髓红系增生减低，相关检查不支持MDS及溶血性疾病，获得性PRCA诊断明确。PRCA的鉴别诊断尤其要注意与伴有红细胞增生减低/发育异常的MDS的鉴别，后者最容易被误诊为获得性PRCA。骨髓中MDS特有的病态造血/发育异常及特征性染色体异常可资鉴别。伴有红细胞增生减低的MDS通常会伴有5q-、-Y、i（17q）等异常，激素治疗通常无效。去除病因对获得性PRCA治疗非常重要，我们需要进一步寻找可能的病因。本例患者无特殊用药史，检查及临床表现不支持胸腺瘤、恶性肿瘤、自身免疫性疾病。血常规及骨髓形态、病理及免疫组织化学情况不支持典型LPD。详细阅读患者外院的多次血常规等资料结果，发现大多数血常规均为：白细胞计数及分类正常、血小板正常，仅表现为单纯贫血；但有两次血常规白细胞升高，淋巴细胞比例轻度增高，脾脏轻度增大，结合蛛丝马迹的线索，本例患者指向一种特殊疾病：LPD的可能。流式细胞学及TCR基因重排的检查识别了“隐身”的疾病，也就是导致PRCA的真正“元凶”，支持了本例患者的了细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）诱发PRCA的诊断，并再次证实了流式细胞免疫表型分析对诊断LPD疾病的重要性。
血液科主任医师：本例患者曾在外院诊断为原发性PRCA，但治疗效果不理想。在外院也完善了骨髓病理及组织化学，可惜组织化学选择的仅仅是除外MDS诊断的抗体，说明了诊断思路的局限性会导致漏诊及误诊。对患者的诊治过程需要思维灵活、考虑全面、抓住可疑线索，抽丝剥茧从而找到真正病因。
本例患者PRCA的真正病因是T-LGL。这是一种很容易被漏诊和误诊的少见疾病。文献报道7%的T-LGLL合并PRCA，而9%的PRCA继发于T-LGLL。目前需认识到T-LGLL已超越胸腺瘤成为PRCA的主要原因之一。遇到不明原因的血细胞减少、脾大、自身免疫异常及淋巴细胞增多，均要考虑到T-LGLL。T-LGLL的诊断依据：①患者的临床表现有反复感染，脾轻度肿大，可有全身症状，部分患者类似类风湿关节炎；②白细胞中度升高，中性粒细胞减少，淋巴细胞数>5 x 109/L，LGL50%〜90%，持续6个月以上；③骨髓可见红系增生低下，髓系细胞成熟障碍，LGL呈间质性浸润；④细胞免疫表型为：CD3+、CD8+、CD16+、CD57+、HLA-DR+、TCRαβ+，不表达CD4及CD56。大颗粒淋巴细胞特点：胞质丰富，浅蓝色，含数个或粗或细的嗜天青颗粒，染色质块状，核仁不易见到。国内的近期文献认为国人的T-LGLL临床表现不同于西方报道以中性粒细胞减少和类风湿关节炎为主，而是以贫血及脾脏肿大为主要表现。目前亦认为25%〜30%的T-LGLL外周血大颗粒淋巴细胞无明显增多，可小于0.5 x 109/L。因而目前诊断T-LGLL更强调具有典型免疫表型的LGL克隆性增殖。本例患者的临床表现及相关检查与上述文献报道相符。
T-LGL治疗药物可有以下选择：甲氨蝶昤（MTX）、环孢素A、环磷酰胺（CTX）、糖皮质激素、喷司他丁、阿仑单抗、氣达拉滨、2-脱氧考福霉素、TCRVβ单克隆抗体、造血生长因子等。T-LGL继发PRCA者选择环孢素、CTX联合糖皮质激素的治疗疗效较为理想。
后续治疗与随访
患者应用环孢素3 mg/kg，每12小时口服1次，同时联合小剂量泼尼松及CTX治疗。2014年8月20日出院，院外随访，HGB逐步回升，2014年11月12日复查HGB已恢复正常。
小结与体会
本例患者的诊治过程复习了增生不良性贫血的鉴别诊断，其中尤其要注意PRCA与伴有红系增生减低的MDS的鉴别，特征性病态造血及细胞遗传学异常是MDS与其鉴别的要点。通过本例患者的诊治，我们体会到医生的临床思维要灵活，考虑问题要全面，应抓住一切疑点以免漏诊及误诊。在今后的工作中，基于T-LGLL与PRCA的关系密切，而且T-LGLL的外周血大颗粒淋巴细胞可无明显增多，对于PRCA患者应常规进行相关筛查，以期尽早确定或除外T-LGLL。
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