黄蜂蛰伤致巴西诺卡菌性原发性皮肤诺卡菌病病例报告
摘要：本文报道了一例既往史无特殊的87岁女性患者，因“黄蜂蛰伤右手背后10天，右前臂疼痛性结节性红斑7天”就诊。患者右前臂皮损于就诊前一周迅速恶化，在先后接受多种抗生素和激素治疗后病情均无改善。在详细评估患者基本情况后，我们对患者皮损部位先后进行了穿刺检查及脓肿切开引流，并对所得分泌物分别进行细菌、真菌培养。在随后的细菌培养的形态学鉴定以及特异性核酸序列比对鉴定结果确定致病菌为巴西诺卡菌，而真菌培养结果均未见真菌生长。患者在治疗三周后皮损完全恢复，随访半年病情无复发。临床上由巴西诺卡菌所致的原发性皮肤诺卡菌病并不常见，而该例患者所出现的远隔蜂蛰伤部位的皮损则更为罕见。据我们所知，该病例是世界上首次对蜂蛰伤后远隔部位出现原发性皮肤诺卡菌病的报道。
引言
巴西诺卡菌属于放线菌属， 因其具有腐生特性故而对生态圈有着特殊的重要意义。它可引起人类的感染性疾病，也是引起80%的原发性皮肤及皮下诺卡菌感染性疾病的主要诺卡菌属[1]。本文报道一例蜂蛰伤后远隔部位的巴西诺卡菌感染所致的难治性皮肤感染病例。
病例报道
2014年9月，我们接诊了一位87岁女性患者，因“黄蜂蛰伤右手背后10天，右前臂疼痛性结节性红斑7天”就诊（如图1:Fig 1a示）。就诊前患者接受了多中抗生素治疗（头孢呋辛，头孢西丁，依替米星及头孢硫脒）以及连续两天的糖皮质激素治疗（如图2:Fig 2示）, 并于开始治疗前于当地医院行右手背黄蜂蛰伤处皮损分泌物细菌培养。然而，病情无改善、且持续恶化，由此患者由家属陪同转诊至本院。
查体示：右前臂环手臂性水肿性红斑，红斑中央可见蚕豆大小结节，触痛明显，右手背蚕豆大小暗红斑，红斑中央可见深褐色蜂蛰伤部位（如图Fig. 1a示）。虽然患者在激素使用前的血常规结果显示，白细胞轻度升高（9.72×109/L，参考值为3.5-9.5×109/L）和单核粒细胞升高（0.96×109/L，参考值为<0.6×109/L），但是患者没有任何系统症状，既往史无特殊。
拟诊为：1.蜂窝织炎？2.孢子丝菌病？3.海洋分枝杆菌感染？在行结节部位穿刺并对穿刺物进行真菌、细菌培养后，我们给予患者静脉滴注联合用药：左氧氟沙星（500mg/天）和复方甘草酸苷（80mg/天）。复方甘草酸苷的运用是基于我们对该药物的临床运用观察及若干文献报道[2,3]中该药物可有效减轻炎症反应，以及出于对预防患者前两天运用糖皮质激素治疗后撤退反应的考虑。治疗第二天患者皮损出现了有效改善的迹象，由此坚定了我们继续该方案治疗的信心 (参见图2，第11天：Fig2，11d)。随后的4天治疗中，右前臂皮损范围持续缩小，并在中央部位出现褐色痂壳下的脓肿（如图1b所示：Fig 1b）。
于是我们行脓肿切开引流术，并对引流物进行了细菌、真菌培养。先后多次细菌培养及传代后培养均显示：兔血清平板上的白色石膏粉末样菌落生长（如图1 e,f: Fig 1 e, 1f），HE 染色示革兰氏染色阳性分枝如图1 g: Fig 1g）。上述形态学表现可基本确立为巴西诺卡菌，进而我们确定诊断为原发性皮肤诺卡菌病。
鉴于我们治疗诺卡菌感染的临床经验，结合考虑到患者家属的实际需求：经济方便。我们更改治疗方案为磺胺甲恶唑片">复方磺胺甲恶唑片，480mg p.o bid。
两天后，药敏结果示：氯霉素、利福平、复方磺胺甲恶唑、四环素、左氧氟沙星、庆大霉素、环丙沙星的MIC 值分别为：32 ug/mL, 32 ug/mL, 30 ug/mL (敏感), 26 ug/mL, 16 ug/mL, 16 ug/mL和14 ug/mL。与此同时，我们对患者家属自当地医院所得的右手背蜂蛰伤部位细菌培养物及右前臂皮损穿刺物及引流物细菌培养物进行了以hsp65基因序列扩增[4]，并由此鉴定为巴西诺卡菌（序列情况详情参见上传至GeneBank数据库，序列号为KR259336）。
在8天内，患者的症状得到明显改善（如图1 c：Fig 1c示），患者随后也以口服复方磺胺甲恶唑和复方甘草酸苷片回家继续治疗。两周后，患者因皮损彻底恢复，自行停用所有治疗药物（如图2：Fig 2 示）。随后的电话随访半年中，所有上述症状均无复发。
诺卡菌属于放线菌属，广泛分布于自然界中，具有腐生特性，可致人的局部或系统性感染。在临床感染病例中其变异性较大，可呈现为皮肤淋巴管型、皮肤表浅感染型（脓疱、脓皮病、脓肿、溃疡以及蜂窝织炎）、唾液腺炎和肌肉瘤。本例病人属于皮肤淋巴管分型。
除了诊断和治疗中存在的实际困难外，我们对该病例病原菌来源提出了质疑：右前臂皮损无外伤及破损，而右手背的蜂蛰伤于该皮损部位远隔相望，结合两处细菌鉴定符合巴西诺卡菌，由此我们推测细菌是否与黄蜂存在共生关系？于是我们进行了详细的中外文献复习，发现了一些内容相关的文献。Kumar等[5]从黄蜂的蜂巢中分离出了诺卡菌属，Nechitaylo等[6]现诺卡菌存在于黄蜂的触角腺体中，而Qiao等[7] 则从蜜蜂的肠道中测出了全基因序列。基于上述的文献复习发现，我们有理由推测在我们的患者中巴西诺卡菌可能存在于黄蜂蜂刺或毒腺体部位，当黄蜂蛰刺时随之入体内并经由淋巴管道扩散。
在中国，最常见的诺卡菌感染部位是肺部，其次是皮肤，而脑部的感染较为罕见。与其他国家相同的是主要的致病菌是星形诺卡菌，而巴西诺卡菌也可以引起肺部及皮肤感染。据我们所知，截止本文投稿时，中国并无关于不同诺卡菌亚型流行病学的报道。
黄蜂蛰伤后致诺卡菌感染的病例极为罕见。仅有一例黄蜂蛰伤后致星形诺卡菌性多发性脑脓肿报道[9]。
在文献复习中，我们并未发现黄蜂蛰后致皮肤感染的报道。尽管有少数几个被昆虫咬伤后致诺卡菌性蜂窝织炎的报道[10]，但是没有一例明确昆虫为黄蜂，而在这些文献报道中几乎全是受损部位/及周围的感染，并无一例报道为皮肤淋巴管型感染。
目前为止，有若干的文献报道了黄蜂与诺卡菌属的相互关系，然而黄蜂蛰伤与细菌感染之间的关系，以及如何选择有效药物治疗仍有待进一步的研究。
综上，我们首次报道了一例黄蜂蛰伤后致远隔部位的巴西诺卡菌感染。临床中我们普遍认为黄蜂蛰伤后通常引起的是局部反应、系统症状或者过敏反应，却很少考虑到细菌的因素。该病例让我们认识到黄蜂蛰伤还有可能引起细菌感染。
知识点
1.对于黄蜂蛰伤后的难治性皮肤感染患者，应考虑是否存在诺卡菌感染的可能性？
2.外科方法结合足量有效的抗生素可有效缩短原发性皮肤诺卡菌病的疾病病程；
3.复方磺胺甲恶唑是最常用治疗诺卡菌感染的药物，而左氧氟沙星也可以作为不能使用该药物的患者（如对该药物过敏、肾脏疾病等患者）的备选药物，；
4. 临床医生应该注意在蜂蛰伤的患者中，除了存在过敏、毒性反应外也可能存在激发的细菌感染，尤其是放线菌属感染；
5. 该病例还可能成为黄蜂与诺卡菌属存在相互关系的间接证据。
图1临床图片及细菌培养结果
(a) 黄色圈部位指示黄蜂蛰伤部位以及患者蛰伤后十天首诊皮损情况
(b) 左氧氟沙星治疗5天后的患者皮损情况（即蜂蛰伤后第15天）
(c) 患者离院前的皮损情况（即蜂蛰伤后17天）
(d)患者电话随访半年后的皮损情况（图片由家属提供）
(e)37℃兔血清平板细菌培养5天结果示：白色石膏粉状，气相菌丝。
(f)细菌培养物皮肤镜下表现(x10)；
(g)革兰阳性分枝状菌丝(x1000)。
图2 疾病病程图
红色曲线代表疾病严重程度，线条越高代表疾病程度越严重”
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