灾难性抗磷脂综合征诊疗分析
病例资料
患者女性，42岁。主因鼻出血、咯血、月经过多、呼吸急促、虚弱并伴恶心呕吐3天入院。既往史包括：系统性红斑狼疮使用羟氯喹 200mg/d和泼尼松 10mg/d治疗持续6个月，抗磷脂抗体综合征（APS）应用华法林治疗，瓣膜性心脏病伴主动脉粘液瘤行生物瓣膜修复术，高血压，高脂血症，脑血管意外和慢性肾脏病II期。此次入院前7年，患者被诊断为APS并伴有三重抗磷脂抗体（APLA）阳性和狼疮抗凝物阳性。
入院第1日，在将华法林换成依诺肝素进行择期心脏导管插入术后，患者出现鼻出血和咯血。最初血流动力学稳定，入院后相关实验室检查见表1。
表1 实验室检查结果
患者由于出血而停止抗凝治疗，并应用维生素K 10mg 逆转华法林。溶血试验显示低结合珠蛋白、乳酸脱氢酶升高、间接高胆红素血症以及coombs试验阳性。由于患者APS血清学阳性且在不到1周的时间内出血多器官衰竭表现，因此初步诊断为灾难性抗磷脂综合征（CAPS）。
入院第3日，患者开始静脉应用甲基强的松龙 60 mg/d并继续应用羟氯喹，启用阿托伐醌预防肺孢子虫肺炎。入院第7日，患者出现肾功能衰竭，需要进行透析和血浆置换治疗而转至重症监护病房。为确定患者肾功能迅速恶化的原因，进行肾脏活检，结果显示为早期膜性增生性肾小球肾炎（MPGN）样改变，C3、C4、免疫球蛋白A（IgA）染色阳性，补体C1q阴性并伴有间质纤维化，肾小管-毛细血管结构完整。符合慢性APS肾病特征，可能为II级狼疮肾炎和中度间质纤维化伴肾小管萎缩。
患者从入院第7日开始持续进行血浆置换治疗 1次/48h，共14天。由于血浆置换术后无改善，在入院第12天开始接受利妥昔单抗治疗，在接下来的2周内共进行4次利妥昔单抗输注，但由于CD19和CD20水平较低，未进一步应用利妥昔单抗治疗。
入院第16天，患者出现右上肢疼痛，并出现双侧浅静脉血栓形成，开始应用肝素治疗。在住院的第3周，患者的血小板减少症和APLA水平在没有进行血浆置换的情况下进一步恶化，因此给予依库珠单抗600 mg，同时预防性应用头孢曲松1g/24h。当尿液分析（依库珠单抗治疗前送检）结果为脓尿阳性时改为哌拉西林-他唑巴坦。尿培养显示杜氏假丝酵母菌阳性，血培养保持无菌状态。
入院第25天，患者开始出现低血压、嗜睡和乳酸酸中毒，患者临床情况恶化伴有严重容量超载和精神状态改变，开始接受3次的隔日血液透析治疗，之后肾功能随尿量的改善而有所改善，但无法维持。积极进行利尿治疗和白蛋白输注以改善容量超载但无改善。患者开始进行持续静脉-静脉血液透析，由于低血压并继续应用去甲肾上腺素40 mcg/min和肾上腺素2 mcg/min治疗。由于酸中毒进一步恶化，开始应用碳酸氢钠滴注，抗生素升级为美罗培南以覆盖超广谱β内酰胺酶和院内革兰氏阴性菌，由于住院时间延长、免疫功能受损和多条留置管而加用米卡芬净。患者血流动力学不稳定，不能耐受血浆置换治疗。
入院第5周，患者病情持续恶化。鉴于呼吸和精神状态恶化，与家属协商后放弃进一步插管抢救，患者最终去世。
讨论分析
CAPS也称为Asherson’s综合征，在所有APS患者中占比不到1%。CAPS 治疗主要集中在两个方面，即抗凝治疗与抑制炎症因子风暴的免疫治疗。其中抗凝治疗对于治疗血栓事件及后续治疗至关重要。即抗凝治疗 + 激素治疗 + 血浆置换和/ 或丙种球蛋白三联疗法被认为是治疗 CAPS 的重要手段。
肝素是CAPS抗凝治疗的基础，它通过抑制凝血酶、促进纤溶、抑制补体激活，以及可能存在的抑制 aPL 与细胞表面靶点的结合等机制发挥作用，目前被认为是CAPS的一线用药。糖皮质激素和血浆置换治疗已被证实可以提高生存率。静脉注射丙种球蛋白(IVIG)也被用于治疗CAPS，IVIG 可能有效地迅速降低 aPL 滴度，并下调炎性水平，从而降低血栓形成风险。本例患者很快开始应用糖皮质激素和血浆置换治疗，但对这些治疗方法均产生抵抗。
对标准治疗耐药的CAPS可以采用利妥昔单抗治疗，利妥昔单抗通过减少 B细胞的数量从而减少有害炎症因子的产生。如果出现微血管病性溶血性贫血，利妥昔单抗可作为初始辅助治疗；若存在抗凝禁忌，利妥昔单抗可作为替代辅助治疗或难治性案例的二线治疗。本例患者在经利妥昔单抗治疗症状初步改善后病情继续恶化，因此开始应用依库珠单抗治疗。
依库珠单抗目前用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PHN）、非典型尿毒症综合征（aHUS）、全身型重症肌无力（gMG）以及视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。对于常规治疗方法难以控制的 CAPS，可试用依库珠单抗治疗。本例患者开始接受600mg的诱导剂量治疗，无法检测到补体水平，表明有适当的药物活性。
CAPS是一种罕见但可致命的疾病，早期诊断和及时治疗对于 CAPS 患者的远期预后具有重要意义。当诊断和鉴别诊断存在困难时，高度疑似病例，可适当放宽诊断标准以免错过最佳的治疗时机。
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