一例乳腺癌、甲状腺癌及白血病三原发恶性肿瘤病例分析
病例资料
患者女性，43岁，油漆工。2010年5月10日因彩色超声发现右乳2.8 cm X 1.0 cm包块行乳腺癌改良根治术。术后病理活组织检查示：右乳腺浸润性导管癌（Ⅱ级）（图1），右腋下淋巴结9/20枚癌转移，雌激素受体（++），孕激素受体（++），HER-2-。于2010年6月至8月行CEF方案（环磷酰胺500 mg/m2静脉滴注，第1、8天+表柔比星60 mg/m2静脉滴注，第1天+氟尿嘧啶500 mg/m2静脉滴注，第1、8天）化疗4个周期。2010年9月1日，因发现甲状腺肿块行右侧甲状腺次全切除术+喉返神经探查术，术后病理活组织检查示：右侧甲状腺多灶性乳头状微小癌（图2），术后行CEF方案（同前）化疗2个周期并行右锁骨上、右胸壁及右腋窝放疗50 Gy。放化疗结束后行PET-CT检查未见明显异常，其后予他莫昔芬内分泌治疗。2013年9月27日出现齿龈肿痛、头晕乏力、咳嗽等症状，门诊行血常规检查示三系减少，拟“全血细胞减少”入院。入院查血常规：白细胞计数1.23x109/L，红细胞计数1.8x1012/L，血红蛋白58 g/L，血小板计数24x109/L。白细胞分类计数：中性晚幼粒细胞0.01，中性杆状核粒细胞0.02，中性分叶核粒细胞0.28，淋巴细胞0.30，单核细胞0.39。血细胞形态提示单核细胞增多。网织红细胞计数0.008。骨髓细胞学示骨髓增生明显活跃，原单核细胞及幼单核细胞比例大于0.30，提示急性髓系白血病（M5b）。流式免疫分型见幼稚单核细胞比例增高，占81%，考虑急性髓系白血病M5。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）检测示粒细胞CD59-比例20.1%↑，余正常。彩色超声提示双颈部、双腹股沟可见淋巴结；肝、胆、胰、脾及双肾未见明显异常。肺部CT提示：支气管炎并肺部感染。患者入院后反复出现高热、咳嗽、咳痰，予以抗感染、升白细胞、输注红细胞、输注血小板等治疗无明显好转，最后因持续粒细胞减少合并重症感染死亡。
讨论
多原发恶性肿瘤（MPMN）指同一宿主的单个或多个器官同时或者先后发生两种或两种以上的原发恶性肿瘤。本例患者为三原发恶性肿瘤，较为罕见，符合Warren和Gates提出的多原发癌诊断标准：（1）每个肿瘤组织均为恶性；（2）每个肿瘤有其独特的病理形态；（3）必须排除互为转移的可能性。有学者强调肿瘤还应该发生在不同的器官和部位，且两者不相连续，否则诊断不能成立。也有研究者提出位于同一器官但病理证实为两种不同病理类型且相互无任何关联的恶性肿瘤也应该属于MPMN。
MPMN可同时出现，也可异时出现，如同时出现或半年之内先后发生两种或两种以上不同性质的恶性肿瘤称为同时性重复癌；若时间超过半年发生的两种或两种以上不同性质的恶性肿瘤则称为异时性重复癌。本病例为三重癌，乳腺癌、甲状腺癌发病时间间隔不到半年，为同时性异位重复癌，与白血病为异时性重复癌。
MPMN的发生主要与下列因素有关：（1）个体易感性与癌基因：有肿瘤家族史的人群发病率更高。 （2）机体免疫缺陷：多见于老年人，可能与其抵抗力、免疫力下降有关；（3）化疗、放疗：放化疗后机体免疫能力下降，对环境中致癌因子的敏感性增加，患者若能长期生存，其发生第二原发癌的可能性就很大。一些抗癌药物在治疗肿瘤的同时也有致癌作用，如某些烷化剂、丝裂霉素、多柔比星等抗癌药物均有不同程度的促癌作用，这些新诱发的肿瘤以白血病居多；（4）其他：如内分泌因素、环境、职业。本例患者无肿瘤家族史，年纪较轻，职业为油漆工。传统油漆涂料中含有大量的苯类物质，苯是一种剧毒物质，它是世界卫生组织（WHO）确认的强烈致癌物质。本例患者在乳腺癌治疗中使用了环磷酰胺、表柔比星等化疗药及局部放疗，为发生多原发癌的高危因素。
MPMN被视为多个独立的肿瘤，其治疗与转移癌不同，并非肿瘤的晚期。转移癌多采用姑息治疗，而MPMN治疗与第一原发癌相同，应采取积极态度力求根治，以进行早期诊断和根治性手术为主，配合系统性放化疗和生物治疗等综合措施。当全身化疗时，也应该设计尽可能覆盖多个原发癌的方案，使患者不良反应最小化，受益最大化。本例患者乳腺癌改良根治术后接受规范放化疗，早期甲状腺癌接受根治术，后因持续粒细胞减少合并重症感染死亡。
临床工作中有时难以对MPMN进行早期诊断。由于对MPMN发病认识不足、第二原发肿瘤临床表现不明显、受一元论诊断的影响等，导致临床医生容易误诊、漏诊。而常规体检和肿瘤标志物检测对早期发现恶性肿瘤有一定的帮助，有条件可定期进行胸部X线片、腹部超声等检查，能早期诊断一些亚临床症状的恶性肿瘤，而随访工作中一定要定期安排复查，以及时发现多原发癌，获得早期治疗。对已确诊为恶性肿瘤的患者，应仔细检查有无合并其他原发肿瘤的可能，对于治疗后出现的新病灶，强调重新进行病理检查，明确性质是复发、转移还是原发病灶，以利于选择恰当的治疗措施进行预后判断。
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