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PEG-INF-2α治疗慢性乙型肝炎停药后因免疫耐受复发病例...

2022.3.15

PEG-INF-2α治疗慢性乙型肝炎停药后因免疫耐受复发病例报告

病例资料　　

患者男性，52岁。2014年2月初，因痔疮手术行常规检查发现：HBsAg阳性，转氨酶升高，HBV DNA 2.71×10⁸拷贝/ml；肝抗原谱M2－3E阳性，余阴性；腹部CT：肝脏Ⅳ段小囊肿，右肾上极小囊肿。诊断“慢性乙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化”，开始服用恩替卡韦（ETV）、熊去氧胆酸治疗。

为进一步明确诊断，2014年4月18日就诊于北京佑安医院。相关检查结果详见表1，特种蛋白系列、自身抗体系列、抗核抗体谱、线粒体抗体IgG及肝抗原谱均为阴性，甲状腺功能、AFP及特异质、岩藻糖苷酶、肿瘤标志物正常，甲型肝炎总抗体＞60.0 IU/L。腹部CT：肝右叶下极低密度灶，考虑良性病变可能，肝右叶小血管瘤可能，双肾多发囊肿。肝穿刺提示：轻中度小叶性肝炎，恢复期，不除外药物或化学物因素所致；少数汇管区单个核细胞较密，考虑伴病毒感染，是否为慢性乙型肝炎，需结合临床血清学分析。免疫组化结果示：HBsAg阴性，HBcAg阴性，胆管型细胞角蛋白7阳性。患者无乙型肝炎疫苗接种史，否认肝炎及其他传染病接触史，否认外伤、手术史、创伤性检查、输血及血制品应用史，否认疫区居住史及冶游史。高血压7年，最高达180/110mm Hg，规律用药，血压波动在130/85 mmHg左右。5年前曾患脑梗塞。糖尿病史半年，空腹血糖最高达7.3 mmol/L，未用药，通过调整生活方式控制血糖。此外，该患者有20年吸烟史，1包/d；有饮酒史。服用保健药品（不详）史半年，发现肝功能异常后停用。曾口服何首乌、黑芝麻2个月余治疗白发。患者父母均已故，姐妹3人、弟1人均身体健康，否认肝病家族史。否认家族中有肿瘤病史及遗传病史。故诊断：病毒性肝炎，乙型、慢性、中度；药物性肝损伤；2型糖尿病；高血压病；陈旧性脑梗塞。

患者于2014年3月1日开始应用ETV（0.5mg，1次/d）抗病毒治疗，20周复查HBsAg、HBV DNA水平明显下降，为追求更高治疗目标，2014年9月9日开始应用PEG-INF-2α（180μg，1次/周）治疗，定期使用进口试剂监测HBV血清学标志物、HBV DNA载量、ALT水平及血常规、甲状腺功能和不良反应。治疗15周时出现HBeAg血清学转换，HBsAg定量（罗氏法，原液）＜0.05 IU/ml，HBV DNA＜1×10²IU ml，3个月后停用ETV，继续PEG-INF-2α（180μg，1次/周）治疗至60周，停止治疗。

2016年3月17日复查：肝功能轻度异常，HBsAg定量（罗氏法）18.42IU/ml，HBeAg 1528 COI，HBV DNA 1.164×10⁹ IU/L，未治疗。3个月后复查肝功基本正常，HBsAg定量（罗氏法，原液）＞13000IU/ml，HBeAg 2265 COI，HBV DNA 3.224×10⁹IU/L。HBV核苷类药物耐药突变及基因型检测报告：HBV C型，无耐药发生。患者停止治疗后，偶有饮酒（1～2次/月），量约400ml左右，高度酒为主；无任何免疫抑制剂应用史；空腹血糖控制在8mmol/L左右，未用降糖药物，以运动、饮食控制为主。

讨论

慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝细胞癌的重要因素。目前慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物主要为IFN、核苷和核苷酸类药物（NAs），两者作用机制不同，不存在相互竞争抑制，从理论上分析，联合/序贯治疗应该能达到协同作用。尽管总体疗效尚难满意，但在临床实践中，以IFN和NAs联合或序贯治疗的个体化方案仍然显示出较好的疗效，并积累了众多成功清除HBsAg的案例和经验。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》首次提出慢性乙型肝炎治疗应追求“临床治愈”的目标，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。PEG-INF-2α被证实具有抗病毒和免疫调节双重作用机制，具有疗程相对固定和疗效持久的特点，可实现停药后持久应答即“免疫控制”，降低肝细胞癌发生率，带来终生获益。NAs治疗后序贯联合PEG-INF-2α方案，在HBeAg血清学转换及HBsAg清除方面较NAs单药具有优势。对于HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎的初治患者，均优先推荐选用ETV、替诺福韦酯或PEG-INF。NAs序贯IFN治疗过程中理论上存在病毒学反弹，甚至肝炎暴发的风险。王国亮等认为，起始NAs序贯IFN治疗的目的是通过IFN的使用减少NAs治疗停药后的复发，治疗后复发的风险可能是由于肝脏中ccc DNA持续存在，表现为血清中的HBV抗原水平的持久性。笔者经治的患者中，PEG-INFα治疗后复发主要表现为HBsAg水平增高，以免疫耐受形式复发的只此1例，实属罕见。分析失败的原因，可能与人群选择有关。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》指出，在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PEG-INFα。在免疫耐受期，病毒载量越高，HBsAg、HBeAg定量越高，机体清除病毒的能力越差，治疗效果相对较差，即使选择NAs，如强效低耐药的抗病毒药物，患者的病毒下降效果可能也不令人满意。

本例患者男性、年纪偏大，发病时HBV血清学标志物检查：HBsAg＞250 S/CO，HBeAg 1258 S/CO，抗－HBc 7.30 S/CO，HBV DNA 2.71×10⁸拷贝/ml，应该处于免疫耐受期。追溯病史，有可疑用药史，可能因药物打破HBV感染免疫耐受导致肝功能异常，诱发自发清除。患者治疗愿望强烈，为达到临床治愈，采用NAs治疗后序贯联合PEG-INFα方案，治疗15周实现HBeAg血清学转换，HBsAg＜0.05 IU/ml（罗氏法，原液），效果较为理想。但是停药半年后复发，表现为HBsAg定量18.42 IU/ml，HBeAg 1528 COI，后直接升至＞13000 IU/ml，HBeAg 2265 COI，HBV DNA 1.164×10⁹IU/L，复发原因值得深思。提示：（1）PEG-INFα治疗一定严格筛选优势患者，以提高HBeAg血清学转换及HBsAg清除的几率，实现临床治愈；（2）慢性乙型肝炎耐受期患者，特别是因其他原因所致的肝功能异常时开始抗病毒治疗效果不理想。

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周锦帆