结节性硬化症合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤病例报告
结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传病，其发病率仅次于同样属于神经皮肤综合征的神经纤维瘤病，可以累及脑、肺、心、肾脏等全身多个器官。室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）是一种较罕见的中枢神经系统肿瘤，WHO分型为I级，在儿童中较常见，约占儿童原发颅内肿瘤的1.3%~1.4%。SEGA在TSC患者中的发生率约为10%～15%，发病年龄多在20岁之前。本研究对我院收治的1例TSC合并SEGA患者的临床资料进行分析，并系统复习相关文献，以探讨该病的临床特点、诊断方法和治疗原则。
1.临床资料
患者女，9岁。因“癫痫术后4年，头痛1年加重3个月”入院。4年前患者因癫痫在外院行手术治疗，术后恢复好。1年前患者出现头痛，为阵发性，每次持续3~4 min，可自行缓解。近3个月来患者头痛症状较前明显加重，就诊于我院，MRI检查示“左侧侧脑室肿瘤”。
查体：发育迟缓，智力稍低下，营养状态稍差，面部双颊蝶形分布的粉红色丘疹，质硬，压之褪色（图1）。4年前外院术前头部MRI示，双侧脑室内、皮质及皮质下多发结节影（图2）。
我院术前头颅MRI示，两侧脑室明显扩张、积水，左侧脑室一透明隔前部区不规则团块状异常信号影，以等T1稍长T2信号为主，内间杂小斑片状长T。长T2信号影，呈近似“蜂窝状”改变，病灶大小约7.2 cm×4.2 cm×6.0 cm；增强扫描病灶呈明显强化。头颅CT示左侧脑室内肿瘤，等密度，分叶状，双侧脑室明显扩大（图3）。
手术切口选择左侧额角穿刺部位（原切口），术中见肿瘤位于脑室内，有包膜，血供丰富，边界较清，显微镜下分块全切除肿瘤。术后病理检查：室管膜下巨细胞星形细胞瘤（WHO I级）（图4）。术后患者恢复好，随访15个月，复查CT肿瘤无复发（图3）。
2.讨论
TSC是神经皮肤综合征的一种，属细胞迁移和分化障碍性疾病，可累及各个胚层，表现为皮肤、内脏、中枢神经系统的错构瘤。TSC的中枢神经系统表现包括脑皮质灰质结节、视网膜星形细胞瘤、室管膜下结节和SEGA。SEGA为一种伴发于TSC的少见良性星形细胞瘤，是TSC最常见的颅内肿瘤。约有6%的TSC合并SEGA，是一种常染色体显性遗传病，发病年龄多在20岁以下。
2.1临床特点
TSC合并SEGA的临床表现为：
（1）典型的Vogt三联征，包括纤维血管瘤、癫痫发作和智力障碍。约80%～100%的患者会出现纤维血管瘤，表现为呈蝶形分布于双颊的粉红色或淡棕色丘疹，质硬，压之可褪色，随年龄增长逐渐融合成片。部分患者出现癫痫发作，多于2~3岁开始发病，初期可表现为婴儿抽搐.随之转化成部分性发作、精神运动性发作或全面性强直，阵挛性发作，当伴有全面性强直.阵挛性发作时，有导致患者猝死的风险。约60%~70%的患者出现智力障碍，现多认为皮质结节是癫痫发作及智力障碍的原因，由于反复癫痫发作造成脑细胞严重损害，部分患者可表现为情绪紊乱或人格和行为异常。
（2）SEGA引起的颅内高压症状。SEGA多发生于侧脑室壁临近Monm孔处，当其阻塞室间孔及三脑室时，会引起梗阻性脑积水，故患者出现头痛、呕吐及视乳头水肿等颅高压症状。本例患者有典型的纤维血管瘤症状，2岁起出现癫痫发作，智力明显低于同龄儿童，脑积水严重，有明显的颅内高压症状；与上述临床特点相符。
2.2影像学表现
TSC患者CT检查可见突向脑室且侧脑室壁散在分布的室管膜下结节，为等或稍高密度，内部钙化常见。而在发现白质病灶、皮质及皮质下结节等方面，MRI明显优于CT。SEGA患者MRI常表现为侧脑室不规则团块状信号，T1WI呈低信号，T2WI呈等信号或高信号，可有多房囊变，瘤内钙化点表现为空信号，增强扫描有显著增强。
2.3病理学改变
SEGA有特殊的病理学特征，其瘤体呈圆或类圆形结节状，切面呈灰白色，大小不一，质地较硬，可有坏死、液化或囊性变；肿瘤组织镜下可见含有神经节样巨细胞，神经元特异性烯醇化酶（NSE）、核转录因子（NF）和突触素（Syn）等神经元标记物呈阳性表达，同时免疫组化染色GFAP、S-100和Vimentin也呈阳性表达。
2.4鉴别诊断
SEGA应与侧脑室室管膜下瘤和脉络丛乳头状瘤及室管膜下结节（subependymal nodule，SEN）等相鉴别。侧脑室室管膜下瘤CT表现多无钙化，MRI呈等T1等T2信号，增强扫描多无强化；脉络丛乳头状瘤MRI呈T1低信号，T2高信号，增强扫描大多有显著强化，临床可表现交通性脑积水。而室管膜下巨细胞星形细胞瘤常伴梗阻性脑积水。SEGA与SEN位于侧脑室内，均是结节性硬化症的主要特征之一。当肿瘤逐渐增大并出现颅内高压甚至脑积水时，SEGA诊断较明确。但在SEGA较小且未能阻塞室间孔时，较难和SEN鉴别诊断。
SEGA和SEN具有相同的组织病理学表现，区别在于肿瘤是否继续生长。虽然SEN见于绝大多数TSC患者，但只有一小部分SEN会继续生长形成SEGA。当SEN直径>5 mm，位于室间孔附近且钙化不全时，很可能形成SEGA。
2.5治疗原则及预后
TSC合并SEGA通常采用手术治疗。主要选择经额部皮质造瘘入路，对于双侧肿瘤、肿瘤基底附着于透明隔、肿瘤较大侵及第三脑室或者需要探查肿瘤对侧脑室可疑病变时，亦有作者推荐选择胼胝体入路。而肿瘤局限于一侧脑室且体积较小时，则两种入路均可。SEGA合并脑积水时，大部分患者在肿瘤切除后脑积水可以消除，故术前不建议行分流手术，若患者术前脑积水严重，可临时行脑室外引流，术后脑积水不消除再进行脑室一腹腔分流手术。SEGA对放疗不敏感，术后不必常规放疗。
近年来，药物治疗成为研究的新热点。mTOR信号通路参与SEGA的增殖和能量代谢过程，mTOR抑制剂能够靶向抑制mTOR蛋白活性，纠正其过度活化，对肿瘤生长起到抑制作用。mTOR信号通路抑制剂雷帕霉素和雷帕霉素的衍生物依维莫司对TSC伴SEGA的患者进行治疗，疗效明显。本病患者的预后良好，绝大部分患者肿瘤全切除后无复发。但也有出现脑和脊髓转移的报道，不能完全排除恶性化改变，故患者术后应定期复查。
