病例分析：51岁女性，精神分裂症恶化，如何治疗？
患者A女士，51岁，罹患精神分裂症多年，多次入院治疗，目前在监护下居住，口服氟哌啶醇10mg bid，病情平稳。近期，患者出现激越，威胁室友并向其叫喊，拒绝继续服用氟哌啶醇及复诊，被强制收入院。
治疗初期疗效欠佳
入院后，患者极少离开病房；即便走出病房，也常常坐在椅子里自语，偶尔大叫或哭泣，看上去相当痛苦。患者拒绝与医疗团队沟通，查房时躺在床上不说话。病例显示，患者既往用药包括氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、帕利哌酮、齐拉西酮及喹硫平。考虑到患者既往对氟哌啶醇应答较好，遂重新启动氟哌啶醇治疗，剂量同院外。
第二周，患者与护士及工作人员的交流稍有改善，能表达自己的需求。然而，谈话仍极为简短，且主要围绕其需求；自语、大叫及哭泣较前减少，但仍间断出现。两周后，患者对治疗仍不合作，拒绝讨论治疗及出院计划，长时间呆在床上。
总体而言，抗精神病药可减少大约70%的精神病性症状，但个体差异相当显著。对于单药治疗不理想的患者，联用抗精神病药不一定更好地改善疗效，反而会显著升高不良反应风险，包括2型糖尿病、代谢综合征、认知损害及锥体外系反应。含有氯氮平的联用方案属于例外：有研究显示，对于部分患者，氯氮平联合第二代抗精神病药的疗效优于单用氯氮平。
患者既往反复入院治疗，曾使用多种抗精神病药，当前氟哌啶醇疗效有限，治疗团队曾考虑换用氯氮平。然而，患者对治疗不合作，无法接受也很可能无法耐受频繁的血常规检查。鉴于患者阴性和/或抑郁症状也较为突出，联用抗抑郁药也可以考虑。有研究显示，在抗精神病药尤其是第一代抗精神病药的基础上联用抗抑郁药，可以为精神分裂症患者带来轻度获益，且不良反应风险较低。然而，患者拒绝了这一方案。
换用长效针剂，疗效仍不显著
相比于口服剂型，抗精神病药长效针剂可同时改善依从性及降低再入院率。患者既往曾使用过氟哌啶醇癸酸酯200mg/2周，疗效尚可，氟哌啶醇血药浓度为16.2 ng/mL。遂联用氟哌啶醇癸酸酯100mg/2周，并逐渐将口服氟哌啶醇全部替换为长效针剂。另外，治疗团队试图探讨患者当前症状背后的心理原因。他们注意到，患者的日常需求在病房里能够得到满足，并感觉很安全，因此害怕出院可能是患者不愿配合治疗的原因。然而，由于患者沟通受限，验证上述猜测很有难度。
即便如此，患者病情改善仍不明显，包括排斥医疗团队，不愿参与有意义的交谈。回顾病历，患者此前的治疗从未如此困难，平均住院数周后即出院，总体上可以与治疗团队沟通，参与谈话，讨论出院的愿望。
治疗关键——雌激素
治疗团队开始考虑，是否有其他因素造成了患者的现状。他们提出，患者正处于围绝经期，激素波动可能与其症状有关。入院近2个月来，患者尽管能够向护士提出基本需求，但从未要过女性卫生用品；此外，患者还间断出现潮红及出汗，但并无虚弱无力的表现，也没有其他感染的体征及症状。
证据显示，雌激素可影响精神分裂症的发病及严重度。众所周知，精神分裂症在女性中相对少见，起病较晚，且程度较轻。与男性不同，女性精神分裂症在45-50岁之前有另一个发病高峰，这一阶段也与绝经期及雌激素水平的下降相对应。单个月经周期内，精神分裂症的症状也常随着雌激素水平的变化而波动，激素水平低时症状较重，水平高时症状改善。总体而言，女性精神分裂症患者体内的雌激素水平似乎低于对照，但这一现象也可能与抗精神病药治疗有关。
雌激素可影响诸多与精神分裂症相关的脑区的功能，可能通过不同的机制产生行为学效应。例如，雌激素可直接影响胞内信号传导，并改变基因表达。尽管雌激素通常主要被视为与生殖功能有关，但雌激素受体遍布皮质及皮质下脑区，如海马、黑质、前额叶皮质等。研究显示，精神分裂症患者部分脑区的雌激素受体表达异于常人。此外，雌激素还可增强神经再生及神经可塑性，在学习及记忆中扮演着重要的角色。尤其与精神科相关的是，雌激素可直接影响多巴胺及5-HT系统；动物模型中，雌激素可改善由多巴胺激动剂所诱导的行为改变，并改善精神分裂症样症状。
鉴于雌激素的潜在保护效应，研究者也开始探讨联用雌激素针对精神分裂症的疗效。研究显示，雌激素有助于改善症状，问题在于可能升高乳腺及子宫癌症的发病风险。目前，选择性雌激素受体调节剂（SERMs）也逐渐成为新的研究热点。这些药物同时具有激动及拮抗效应，针对不同组织的效应也有所不同。
例如，雷洛昔芬在一些组织中可激动雌激素受体，在子宫及乳腺则发挥拮抗作用，进而有助于降低有害风险。多项随机对照研究显示，在抗精神病药的基础上联用雷洛昔芬，有助于改善围绝经期及绝经后女性精神分裂症患者的症状，包括难治性患者。
启动雷洛昔芬治疗
治疗团队采取了一系列行动，以改善患者的围绝经期症状。针对轻到中度潮热，应首选非药物干预；鉴于患者的潮热往往出现于夜间，医疗团队遂给予轻质睡衣，并将其搬到最凉爽的病房。上述措施果然减轻了患者的痛苦。同时，医疗团队请内分泌科会诊，讨论雷洛昔芬的使用问题：该药获得FDA批准，用于防治绝经后骨质疏松及预防浸润性乳腺癌。
雷洛昔芬在乳腺及子宫组织均为雌激素受体拮抗剂，故不升高相关器官的癌症风险，心血管事件风险也与安慰剂相仿，甚至有助于改善心血管危险因素，包括降低血压及低密度脂蛋白等。然而，该药可升高静脉栓塞风险，包括深静脉血栓及肺栓塞，以及致死性卒中。总体而言，上述不良事件的风险很低，如致死性卒中风险的升高幅度为0.7/1000名女性·年，伤害需治数（NNH）为250，静脉栓塞风险的升高幅度为1.88/1000名女性·年，NNH为158。然而，存在上述事件独立危险因素的患者不适合使用雷洛昔芬。
尽管存在上述风险，但由于其他获益，使用雷洛昔芬者的死亡率较对照仍低10%。此外，雷洛昔芬也可导致潮热、肌肉痉挛及流感样症状等。
对于＜45岁的女性，若怀疑绝经，一般推荐进行激素检测。患者的血管舒缩症状及至少2个月无月经周期可诊断围绝经期，但诊断绝经则需要至少12个月的停经。
雷洛昔芬显奇效
经评估，患者发生血栓栓塞的风险较低，使用雷洛昔芬的收益高于风险，故开始使用该药60mg/d。
随后2周，疗效开始显现：患者与他人互动增加，可以在多个场合下在桌子旁与病友交谈；开始翻阅时尚杂志，甚至与工作人员及病友就内容展开讨论；首次参加团体治疗，并开始探讨出院事宜；偶尔微笑，向治疗团队挥手致意，查房时尽管仍有受限，但总体表现更主动。
病情持续改善一段时间后，患者转院至当地医疗机构继续治疗，并计划出院。
哪些患者可使用雷洛昔芬？
对于女性精神分裂症患者而言，向绝经期的转变属于高危时期，而雷洛昔芬等选择性雌激素受体调节剂或有助于改善症状。然而，用药前须谨慎评估治疗的潜在获益及风险，尤其是血栓栓塞。
若患者满足以下条件，可考虑雷洛昔芬增效治疗：
1. 围绝经期或绝经期女性；
2. 诊断精神分裂症或分裂情感性障碍；
3. 对当前抗精神病药治疗应答不佳；
4. 既往无静脉血栓栓塞病史；
5. 无卒中、短暂性脑缺血发作或其他卒中高危因素；
6. 不吸烟或吸烟量极小。
信源：Megan Riddle, Jonathan Buchholz. Decompensation in a 51-year-old woman with schizophrenia. Current Psychiatry. 2018 March;17(3):47-52
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