Li-Fraumeni综合征病例分析-2
（4）特殊染色：网织纤维染色阴性（图4）。
图4 光学显微镜观察显示，网织纤维染色阴性Retic染色×200
（5）分子病理学检查：取脑组织切片行基因检测，结果显示，异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）基因外显子4未检测到突变，端粒酶逆转录酶（TERT）基因启动子未检测到突变，O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）基因未检测到甲基化；荧光原位杂交（FISH）未检测到染色体1p/19q共缺失。最终病理诊断为（右侧顶叶）胶质母细胞瘤，IDH-野生型（WHOⅣ级）。术后恢复良好，共住院15d，病情平稳后出院。出院后治疗方案不详，随访至2016年，死亡。
详细追问家族史得知患者家系有肿瘤病史：其姊2004年罹患右侧乳腺癌（具体病理分型不详）；其父1995年因胃癌（具体病理分型不详）死亡；其母身体健康；祖母41岁时因乳腺癌（具体病理分型不详）死亡；叔父34岁时因肺癌（具体病理分型不详）死亡；伯父1994年因造血系统肿瘤（具体病理分型不详）死亡；患者育有1子，11岁，身体健康。取患者胶质母细胞瘤标本行TP53基因检测，未检测到突变；追踪原始病历（2011年），取右侧乳腺浸润性导管癌标本再次行TP53基因检测，仍未检测到突变；调取此次入院冻存的血液标本行全外显子测序（WES），结果显示，TP53基因存在c.1009C>T（p.Arg337Cys）杂合致病性突变，为错义突变。进一步咨询遗传学家并绘制患者家系疾病谱系图（图5），最终诊断为Li-Fraumeni综合征，该家系诊断为Li-Fraumeni综合征家系。
图5 Li-Fraumeni综合征家系图
3.讨论
TP53基因定位于染色体17p13.1，是重要的抑癌基因，其编码的抑癌蛋白P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。在TP53基因变异的情况下，不能修复细胞内DNA损伤，从而引发癌变。TP53基因突变在多种肿瘤中具有较高的发生率，迄今已发现20余种突变类型，以缺失突变最为常见；6个热点突变包括p.Arg175His、p.Gly245Ser、p.Arg248Gln、p.Arg248Trp、p.Arg273His和p.Arg282Trp，可见于20%的TP53基因突变患者。本文患者存在TP53基因c.1009C>T（p.Arg337Cys）杂合突变，为错义突变，非热点突变，即碱基的改变使编码精氨酸的密码子突变为编码半胱氨酸的密码子；该突变在千人基因组（http://www.international genome.org/）和ESP6500数据库（http://evs.gs.washington.edu.EVS/）等人群基因数据库中未见收录，但在Li-Fraumeni综合征患者及其家系中有报道，并提示该突变可能破坏P53蛋白功能；根据美国医学遗传学和基因组学会（ACMG）对变异序列的分类指南，该突变为致病性突变。
Li-Fraumeni综合征是一种遗传易感性肿瘤综合征，发病年龄早，肿瘤发生率高，呈常染色体显性遗传，以乳腺癌（女性绝经前乳腺癌）、骨与软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤和肾上腺皮质肿瘤等高肿瘤发病风险为特征，并且与白血病、黑色素瘤、胰腺癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤发病风险增加相关；TP53基因是最常见的Li-Fraumeni综合征相关基因，有70%~80%的Li-Fraumeni综合征家系可以检测到TP53基因种系致病性突变，有7%~20%的Li-Fraumeni综合征患者由新发的TP53基因种系致病性突变所致。亦有个别患者无TP53基因种系突变，而存在CHK2基因缺陷。
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