一例新生儿枫糖尿症病例分析
患儿 男，1天，生后半天因“呕吐”入院，诊断为“咽下综合征”，住院治疗2天后出院。生后第5 天因“发热、腹泻，伴反应差、吃奶差”再次入院。患儿系第1 胎第1 产，胎龄38+5周自然分娩，出生体重3 240 g，无宫内窘迫，Apgar评分1、5、10 min均为10分，其母胎膜早破＞18 h。
入院查体: 反应欠佳，哭声小，前囟饱满，张力不高，皮肤轻度黄染，双肺呼吸音粗，腹软，肝脾肋下未及，四肢肌张力高，原始反射减弱。生后第7 天出现抽搐，表现为角弓反张、四肢强直，先后给予苯巴比妥、水合氯醛、咪唑安定止惊，仍有反复抽搐。
实验室检查: 血气: pH 7.26，PCO2 24.75 mmHg， PO2 87.75mmHg， K+ 3.8 mmol/L，BE－14.2 mmol/L，HCO3－11.2 mmol/L。肝功能:ALT 23 U/L，AST 30 U/L，TB 169.1 μmol/L，氨">血氨:59.3 μmol/L，血常规: WBC 9.3×109/L，N 55.6%，L 46%，Hb 167 g/L，PLT 203×109/L，CRP 4 mg/L。凝血功能: PT 13.5 s，APTT 47.2 s，Fg 97 mg/dl。两次脑脊液常规、生化、涂片、培养均未见明显异常。TORCH IgM均阴性，粪便腺病毒阴性。
头颅CT: 脑白质密度降低；头颅MRI: 双侧苍白球、丘脑背侧、中脑导水管周围灰质及小脑齿状核信号异常，双侧内囊后肢及脑白质髓鞘未见形成，小脑萎缩。视频脑电图: 异常，额、中央、枕、中颞区多次尖波发放。我院血代谢筛查: 亮氨酸3 068.4 μmol/L( 正常53～230 μmol/L) ，缬氨酸472.09 μmol/L (正常46～230 μmol/L) ，提示枫糖尿症。上海儿童医院尿代谢筛查: 2-羟基异戊酸、2-酮-异戊酸、2-羟基-异葵酸、2-酮-3-羟基戊酸、2-酮-异己酸升高，支持枫糖尿症。
上海市儿科医学研究所内分泌、遗传代谢病研究室基因检测结果: 患儿为可疑复合杂合突变，父母为携带者，父亲突变位点c. 410C＞T( p.A137V)，已有文献报道为致病突变；母亲突变位点c.2T ＞ C( p.M1T) ，未见报道。
明确诊断后给予免支链氨基酸奶粉+ 母乳3∶1混合喂养，维生素B1 100 mg/( kg·d) 口服，改为左乙拉西坦止惊，惊厥次数及发作形式较前明显减轻，生后25 天亮氨酸降至1312.59 μmol/L，住院40天，出院时患儿吸吮能力较差，奶量80 ml/次，q3h，仍偶有四肢小抽动，出院时体重3.95 kg。院外长期在门诊随访，现生后3个月，体重7 kg，无抽搐发作，吃奶好，特殊奶粉+ 母乳(3∶1)，120 ml/次，q2h喂养，查体肌张力高。目前口服复方东维力1/3支，每日3次，已停用左乙拉西坦及维生素B1。复查血亮氨酸700 μmol/L，肝功能恢复正常。视频脑电图:界限性婴儿期脑电图，额、中央区尖波数次发放。头颅MRI与旧片相比苍白球和小脑异常信号消失或明显减少，丘脑背侧、中脑导水管周围灰质及小脑异常信号消失。
讨论
枫糖尿症是一种罕见的支链氨基酸代谢异常疾病，为常染色体隐性遗传。该病是由于支链氨基酸α-酮酸脱氢酶复合体( BCKDH) 基因缺陷，使组织中支链氨基酸和支链α-酮酸异常增高，引起神经系统损害，并排出带有枫糖浆香甜味的尿液。患儿出生时多正常，逐渐出现呕吐、喂养困难、反应低下、意识障碍、肌张力障碍、惊厥、中枢性呼吸困难。血浆中别异亮氨酸高于5μmol/L 被认为是诊断各型枫糖尿症最特异而且敏感的指标。急性期常见弥漫性脑水肿，如果治疗及时水肿改变可逆; 慢性期见对称性基底节、丘脑、齿状核、大脑脚部位损害;约半数患儿可见低血糖及酮尿，血及脑脊液中乳酸水平常可升高，高氨血症并不常见。
治疗分为急性期和慢性期。急性期治疗主要为控制血亮氨酸浓度，如血液净化，对于维生素B1有效型患儿需给予大剂量维生素B1口服。慢性期的特殊饮食治疗应贯穿终生。肝移植术可有效治疗枫糖尿症，但神经系统症状改善不明显。理想控制目标是血亮氨酸浓度为150～300 μmol/L，血异亮氨酸水平与亮氨酸水平相近，血缬氨酸水平至少是亮氨酸的2倍。
该病总体预后不佳。若得到早期诊断，予以正确治疗和预防，可大大降低致残率和病死率。本例患儿经过治疗后神经系统症状、体征及辅助检查有明显好转。本病一旦确诊，先证者及双亲应进行基因监测以明确致病等位基因位点。如果患儿的父母需要再生育，可以在妊娠10～12周后行绒毛膜绒毛取样获得胎儿细胞，或妊娠15～18周后通过羊水穿刺进而得到胎儿的DNA样本，进行产前基因诊断。对于未知致病等位基因位点的病例则可以通过检测体外培养的羊水细胞或者绒毛膜绒毛细胞的BCKDH 活性来进行产前诊断。
